Поздняя кожная порфирия

Поздняя кожная порфирия (ПКП, PCT) характеризуется поражениями кожи, которые проявляются буллезными высыпаниями, вызванными значительным дефицитом печеночной уропорфириноген декарбоксилазы, пятого фермента на пути биосинтеза гема. Субстраты для фермента, находящегося в недостаточном количестве, порфириногены (восстановленные порфирины) накапливаются, окисляются до порфиринов, распространяются в кожный покров и вызывают светочувствительность. Поздняя кожная порфирия (ПКП, PCT) часто сопровождается повреждением клеток печени.

Этиология

ПКП развивается в результате ингибирования фермента уропорфириноген декарбоксилазы (UROD) в клетках печени. Ингибитор, уропорфометен, представляет собой частично окисленную форму промежуточного продукта уропорфириногена на пути биосинтеза гема. Одна или несколько форм цитохрома Р450 могут генерировать этот ингибитор в присутствии железа и в условиях окислительного стресса.

Специфические факторы окружающей среды и инфекционные агенты могут повысить вероятность провоцирования заболевания за счет интенсификации окислительного стресса в гепатоцитах. Умеренное превышение содержания железа, и факторы, которые приводят к задержке в организме железа, такие как генные мутации, вызывающие гемохроматоз, миелофиброз и терминальная стадия хронической почечной недостаточности, также повышают вероятность прогрессирования заболевания.

Около 20% пациентов являются гетерозиготными носителями мутации UROD и имеют наполовину нормальную активность фермента UROD во всех тканях с рождения. Эти пациенты классифицируются как имеющие 2-й тип (семейный) ПТП. Пациенты, не имеющие мутаций гена.

UROD, по классификации имеют тип 1 (спорадический) или тип 3 (редкие случаи, когда болезнь поражает более одного члена семьи, но мутации в гене UROD отсутствуют).

Для всех трех типов характерно, что порфирины не накапливаются до тех пор, пока активность печеночного фермента UROD не уменьшится до <20% от величины этого параметра в норме. Таким образом, дополнительные провоцирующие факторы являются общими для всех трех типов заболевания — типа 1, 2 и 3 ПКП. Клиническая симптоматика также идентична, за исключением того, что семейный анамнез ПКП иногда присутствует в случае типа 2 ПТП и, по определению, всегда характерный для третьего типа. Все три типа реагируют на лечение с с помощью проведения регулярной флеботомии или приема 4-аминохинолинов в низких дозах.

Патофизиология

Порфирины, которые накапливаются при развитии ПКП представляют собой сложный по своей структуре комплекс соединений, что обусловлено нарушением последовательного 4- стадийного декарбоксилирования, катализируемого уропорфириноген декарбоксилазой. Субстрат (уропорфириноген — октакарбоксил порфириноген), промежуточные продукты (гепта-, гекса- и пентакарбоксил порфириноген) и продукт (копропорфириноген, тетракарбоксил порфириноген) в результате ферментных реакций становятся восстановленными порфиринами и являются бесцветными и не флуоресцирующими.

В случае ПКП они в основном накапливаются в виде окисленных порфиринов, которыми становятся в результате метаболических нарушений, и представляют собой красноватые, флуоресцирующие и фотосенсибилизирующие вещества. Еще больше отягощается течение заболевания при накапливании в ходе метаболических реакций определенного количества изокопропорфириногена, образующегося из пентакарбоксил порфириногена в результате действия фермента, копропорфириногеноксидазы, с последующим окислением и модификацией кишечными бактериями до серии изокопропорфиринов. Порфирины, которые накапливаются в печени, транспортируются в кожный покров, где они активируются светом, продуцируют активные формы кислорода и вызывают светочувствительность. Порфирины максимально активны при длине волны около 400 нм. Экскреция с мочой избытка концентрации порфиринов объясняет красноватый или темный цвет мочи.

Классификация

Общепринятая классификация, в основе которой лежит наличие или отсутствие мутаций уропорфириноген декарбоксилазы (UROD) и наследственная предрасположенность к заболеванию — семейный анамнез, описывается следующим образом:

  • Тип 1 (спорадическая) ПКП
    • Мутация UROD отсутствует; наследственной предрасположенности к ПКП нет. Дефицит фермента ограничен гепатоцитами Множественные провоцирующие факторы способствуют снижению активности печеночной UROD приблизительно на <20% по сравнению с нормой. Тип 1 ПКП составляет около 80% от всего числа диагностируемых ПКП.
  • Тип 2 (наследственная форма или семейная) ПКП
    • У гетерозиготных пациентов мутация гена UROD приводит к снижению активности фермента во всех тканях примерно на 50% с рождения. Пенетрантность наследования ограничена, поэтому часто заболевание проявляется спорадически, и только в присутствии дополнительных провоцирующих факторов активность печеночного фермента снижается приблизительно на < 20% от величины этого показателя в норме. Тип 2 ПКП может проявляться в более раннем возрасте, чем тип 1, и иногда встречается у нескольких членов семьи, однако клинически практически не отличается от типа 1. На семейную форму болезни приходится около 20% от всех диагностируемых случаев ПКП.
  • Тип 3 (семейная) ПКП
    • Отсутствие мутации гена UROD; редко встречается. Заболевание проявляется более, чем у одного члена семьи, но в остальном по клиническим симптомам не отличался от типа 1. Могут быть обнаружены другие наследственные дефекты (например, мутация в гене гемохроматоза).
  • Химически индуцированная ПКП
    • Редкая форма заболевания; в основном обусловлена воздействием галогенированных производных полициклических ароматических углеводородов.
  • Гепато-эритропоэтическая порфирия
    • Гомозиготная форма ПКП типа 2, которая обычно проявляется в младенчестве или детстве. Как правило, ассоциируется с очень низкой активностью UROD — менее 10% во всех тканях по сравнению с величиной активности этого фермента в норме.

Диагностика

Подтверждение диагноза КП происходит следующим образом: анамнез и физикальный осмотр, определение повышения уровня порфиринов в мочи или плазме крови (что исключает псевдопорфирию) и дальнейшее обследование для постановки специфической диагностики ПКП и исключения других видов порфирий. Важно подтвердить диагноз ПКП с помощью биохимических анализов и исключить другие менее распространенные порфирии, которые также могут вызывать такие же болезненные поражения кожи.

Анамнез и физикальное обследование

Характерны пузыри и корковые повреждения на тыльной поверхности рук и других участках тела, подверженных воздействию солнца, и служат явным подтверждением диагноза. Тем не менее, они не являются специфичными. Другие кожные проявление, наподобие гиперпигментации и гипертрихоза, являются общими. Рубцовая аллопеция может рассматриваться как признак более тяжелой формы заболевания у пациентов. Также частым признаком является красная моча вследствие большой концентрации порфиринов. Наличие одного или нескольких факторов риска (а именно: злоупотребление алкоголя, курение, прием эстрогенов, гепатит С, ВИЧ, наследственный гемохроматоз, в результате мутации в гене [HFE] и другие причины избыточного содержания железа и наследственный нчастичный дефицит уропорфириноген декарбоксилазы [UROD], вследствие мутации гена этого фермента) могут дать почву для подозрений, но следует ставить диагноз, основываясь только лишь на этих факторах, они являются полезными для подтверждения диагноза, а не в постановке диагноза ПКП. У нескольких пациентов обнаружен дефицит витами С и других антиоксидантов.

Биохимические анализы

Если после изучения анамнеза и физикального осмотра предполагается диагноз ПКП, необходимо назначить биохимические анализы для подтверждения диагноза.

Содержание порфиринов в плазме крови или моче
  • Необходимо определить концентрацию порфиринов в моче или плазме крови, при подозрении на ПКП и другие порфирии, сопровождающиеся везикулами. Нормальные показатели исключают все эти нарушения. Повышенные уровни чаще всего обусловлены ПКП; однако также следует учитывать другие порфирии, сопровождающиеся пузырями, которые имеют дополнительные методы диагностики. Содержание порфирина в плазме крови может оказаться более показательным для скрининга, поскольку порфирины в моче более подвержены неспецифическим повышениям под влиянием других условий.
  • Установлено, что общее количество порфиринов в моче составляет от 6000 до 60 000 наномоль / л (5000 и 50000 мкг / л) (в диапазоне <3600 наномоль / л [<3000 мкг / л]), а общее количество порфиринов в плазме колеблется в диапазоне 6.015 и 36.09 наномоль / L (5 и 30 мкг / дл) (в диапазоне <0,9) у пациентов с ПКП. Общее количество порфиринов в плазме может быть значительно выше у пациентов с ПКП с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.
  • Если общее количество порфиринов повышено, порфирины мочи и / или плазмы крови фракционируют с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, демонстрируя характерное преобладание уропорфирина и гептакарбоксил порфирина.
  • Флуоресцентное сканирование плазмы, при котором выраженный пик обнаруживается приблизительно при 619 нм, отличает ПКП от мозаичной порфирии, но не от других порфирий с кожными поражениями.
  • Общие содержание порфиринов в эритроцитах нормальное или умеренно повешенное при ПКП. Тем не менее, они заметно повышены при других, менее распространенных, порфириях, таких как врожденная эритропоэтическая порфирия, гепатоэритропоэтическая порфирия и гомозиготная формы острой перемежающейся порфирии, наследственная копропорфирия (включая вариант, который называется хадеропорфирия) и мозаичная порфирия; все из них могут сопровождаться поражениями кожи, которые имитируют ПКП у детей или взрослых. Существенное повышение данного показателя может указывать на одновременное нарушение костного мозга (например, миелофиброз).
Ферритин плазмы крови и биопсия печени
  • После установления диагноза ПКП оценивают степень перегрузки железа путем определения ферритина в сыворотке крови и проведением биопсии печени, если есть клинические показания для этого, как и в других случаях, связанных с избыточным содержанием железа (например, гемохроматоз).
  • Сывороточный ферритин может быть частично увеличен в результате воспаления печени (реакция острой фазы), однако ферритин остается основной целью при лечении флеботомией.
  • Принято назначать биопсию пациентам с избыточным содержание железа (например, ферритин сыворотки > 2250 пикомоль/Л [> 1000 нг/мл]).
  • Различные нарушения печени могут включать умеренное повышение печеночных трансаминаз, а гистопатология печени может показывать включения порфиринов в гепатоцитах, сидероз и неспецифические гистологические аномалии.
Биопсия кожи
  • Биопсия кожи покажет особенности образования субэпидермального волдыря, но этот анализ не является специфическим для ПКП. Таким образом, диагноз основывается на характерном повышении концентрации порфирина.
Исследование ДНК
  • После биохимического подтверждения важно провести исследования ДНК, чтобы поставить диагноз пациентам, которые являются гетерозиготными по мутации UROD, являющейся наследственным фактором предрасположенности к данному заболеванию.
Функциональные пробы печени
  • В дополнение к кожным клиническим симптомам ПКП, могут добавиться нарушения печени, о которых свидетельствует аномальная LFT (проба функции печени). Следует измерить активности аланин-аминотрансферазы аспартат-аминотрансфераз в плазме крови, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтрансферазу и общий, прямой и непрямой билирубин.

Подтверждающие анализы

Для ПКП характерно значительное увеличение количества порфиринов с преобладанием уропорфирина и гептакарбоксил порфирина в моче или плазме. Повышенный фекальный изокопропорфирин также характерен, но технически это измерение является более сложным для выполнения и обычно не требуется для подтверждения диагноза. Дальнейшее подтверждение диагноза включает исключение других кожных порфирий, которые, в отличие от ПКП, способствуют заметному увеличению порфиринов в эритроцитах.

Исключение или выявление других сопутствующих факторов

Исследование ПКП включает идентификацию и регуляцию провоцирующих факторов, некоторые из которых могут оказать существенное влияние на процесс диагностики и лечения ПКП. Периоды лечения ВИЧ или гепатита С обязательно должны приниматься во внимание при исследовании ПКП; поэтому необходимо подтвердить диагноз этих патологий, если они предполагаются, но еще точно не установлены.

Следует провести анализы на наличие мутации гена гемохроматоза, вызывающие наследственный гемохроматоз, поскольку что такие мутации часто встречаются при ПКП, и их присутствие может частично объяснить избыточное накопление железа.

Терминальная стадия почечной недостаточности является противопоказанием к лечению гидроксихлорохином в низкой дозе или хлорохином.

Мониторинг в течении проведения регулярной флеботомии

Мониторинг гематокрита или гемоглобина в течении проведения регулярной флеботомии. Анемия является противопоказанием для флеботомии, поэтому ее необходимо откорректировать перед назначением или повторным проведением флеботомии, если это возможно. Необходимо контролировать содержание ферритина в плазме крови, пока оно не упадет до значений 15 до 20 нг/мл.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Мозаичная порфирия (МП)
  • Пузырные заболевания кожи являются общими и идентичными с ПКП. Боли в животе и другие нейропатические проявления являются отличительными признаками для МП.
  • Наиболее эффективным способом дифференцировать именно этот вид заболевания является использование метода флуоресцентной спектроскопии плазмы крови (максимум при длине волны — 626 нм). В случае МП преобладающим среди порфиринов в моче является копропорфирин III, а среди фекальных порфиринов — копропорфирин III и протопорфирин. В моче могут быть повышены предшественники порфиринов.
  • Наследственная копропорфирия (НКП)
  • Пузырные заболевания кожи являются идентичными с ПКП, но намного меньше встречается по сравнению с МП. Боли в животе и другие нейропатические проявления являются отличительными признаками для НКП.
  • Преобладающим среди порфиринов в моче и кале является копропорфирин III. В моче могут быть повышены предшественники порфиринов.
  • Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП)
  • Более сильное пузырное поражение кожи при средней степени тяжести и тяжелой форме ВЭП. Легкая форма ВЭП может напоминать ПКП.
  • Значительное повышение порфиринов в эритроцитах. Преобладающими среди порфиринов в моче являются уропорфирин I и копропорфирин I, а в кале -копропорфирин I.
  • Псевдопорфирия
  • Пузырные заболевания кожи на открытых участках тела являются идентичными с аналогичными поражениями при ПКП. В некоторых случаях может быть отмечена фотосенсибилизация химических веществ.
  • Концентрация порфиринов в плазме в норме.
  • Гепатоэритропоэтическая порфирия
  • Обычно начинается в раннем детстве и напоминает врожденную эритропоэтическую порфирию.
  • Определяется возрастание порфиринов в эритроцитах, так же как и уропорфирина и гептакарбоксил порфирина в моче и плазме. Активность эритроцитарной уропорфириноген декарбоксилазы (UROD) <10% от нормального значения. Гомозиготные или гетерозиготные варианты мутаций гена UROD.

Лечение

Лечение начинается после окончательной постановки диагноза ПКП и исключения других видов порфирий. Целью лечения является снижение уровня порфиринов до нормального значения и достижение ремиссии кожных проявлений и симптомов. Выбор метода лечения зависит от противопоказаний и наличия сопутствующих заболеваний. Варианты терапевтических методов включают флеботомию и прием гидроксихлорохина или хлорохина в низких дозах. При назначении лечения всем пациентам следует учитывать наличие дополнительных провоцирующих факторов риска для ПКП (т. е. злоупотребление алкоголя, курение, прием эстрогенов, гепатит С, ВИЧ, наследственные мутации гена гемохроматоза и другие причины перегрузки железом организма и наследственный частичный дефицит фермента уропорфириноген декарбоксилазы [UROD] вследствие мутации гена этого фермента). Если возможно, подобные дополнительные провоцирующие факторы должны быть исключены.

Прекращение злоупотребления алкоголя, курения, приема эстрогенов может ускорить ремиссию, однако в качестве самостоятельного метода лечения этих приемов не достаточно. Терапия эстрогеном может быть возобновлена после наступления ремиссии ПКП, если для этого имеются клинические показания.

Пациенты без противопоказаний к флеботомии

  • Регулярная флеботомия
    • В случае ПКП активность UROD в печени снижается (< 20% от значения в норме). Это происходит, когда уропорфириноген частично окисляется с образованием уропорфеметена, который является конкурентным ингибитором печеночного фермента UROD. Это, в свою очередь, приводит к накоплению урофопфирина и других высококарбоксилированных порфиринов, окисленных субстратов UROD, в печени. Они циркулируют в плазме и экскретируются почками. Поскольку ПКП является железозависимым заболеванием, снижение содержания железа путем регулярной флеботомии является эффективным и стандартным методом лечением в большинстве медицинских центров.
    • Некоторые пациенты предпочитают флеботомию, поскольку она не связана с потенциальными побочными эффектами, которые возникают при приеме лекарственных препаратов. Однако флеботомия является дорогостоящим, неудобным и иногда плохо переносимым методом лечения. Данный метод противопоказан пациентам с анемией, вследствие совпадающих медицинских условий, при сердечно-легочных заболеваниях, которые могут создавать дополнительные риски для пациента в результате незначительного снижения уровня гемоглобина, для пациентов с плохим венозным оттоком или у пациентов с частыми предобморочными состояниями (мышечная слабость и ощущение слабости) после флеботомии.
    • Степень перегрузки железом оценивается путем определения уровня ферритина в сыворотке крови, а биопсия печени часто проводится в случаях, если для этого есть клинически показания и также является частью способа оценки перегрузки железом и / или хронической болезни печени. Сывороточный ферритин может быть увеличен у пациентов с заболеванием печени (ответ острой фазы), но ферритин также является основной целевой мишенью в процессе лечения флеботомией.
    • Флеботомию проводят следующим образом: делают кровопускание — приблизительно 450 мл каждые 2 недели, обычно это длиться до тех пор, пока не будет достигнута необходимая концентрация ферритина в сыворотке крови — от 34 до 45 пикомолей / л (15-20 наногр/ мл), затем флеботомия прекращается. Порфирины в плазме (и моче) снижаются медленнее. Таким образом, как правило, лечение прекращается до того, как порфирины достигнут своего нормального значения и поражения кожи полностью заживут.
    • Необходимо контролировать концентрацию ферритина, общее количество порфиринов в плазме крови и величину гематокрита или гемоглобина, пока пациент проходит регулярную флеботомию. Если уровни гематокрита или гемоглобина слишком низкие, а нужная концентрация ферритина так и не достигнута, флеботомия прекращается на небольшой период — примерно 2 недели, для того, чтобы гематокрит или гемоглобин постепенно увеличивались по мере того как в организме проходит эритропоэз.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности при гемодиализе снижение железа осуществляется путем введения эритропоэтина (это корректирует дефицит эритропоэтина и восстанавливает продукцию эритроцитов костным мозгом). Это лечение поддерживается небольшими объемами флеботомии (приблизительно 100 мл), и регулируют, если это возможно, на каждом сеансе гемодиализа. Такое лечение направлено на достижение нужной концентрации ферритина в сыворотке крови. Поддерживающее лечение включает в себя удаление провоцирующих факторов риска.

Пациенты, которым противопоказана или которыми плохо переноситься флеботомия

  • Гидроксихлорохин и хлорохин в низких дозах
    • Эти препараты рекомендуются пациентам, которым противопоказана или которыми тяжело или плохо переноситься флеботомия. Гидроксихлорохин считается более безопасным, чем хлорохин.
    • При этом способе лечения, порфирины мобилизуются из печени путем плохо изученного механизма и экскретируются с мочой.
    • Обычные дозы этих препаратов не используются, поскольку они могут вызывать кратковременное, но иногда тяжелое повреждение печени и ухудшение реакции светочувствительности кожи у пациентов с ПКП.
    • Этот вариант лечения противопоказан пациентам с очень высокой концентрацией ферритина в сыворотке крови (> 1100 пикомоль / л [500 наногр / мл]), прогрессирующим заболеванием печени, при алкоголизме, терминальной стадии почечной недостаточности, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) , или непереносимости данных лекарственных препаратов. Офтальмологическое обследование рекомендуется провести перед началом лечения и по истечению 12 месяцев лечения.
    • Режим низких доз продолжается до тех пор, пока порфирины в плазме крови не достигнут своего нормального значения, приблизительно около 3 месяцев, после чего их прием можно прекратить.
    • Гидроксихлорохин в низких дозах, как правило, также эффективен, как и флеботомия для лечения ПКП, но необходимы более длительные исследования, чтобы сравнить скорость возникновения рецидивов. Поддерживающее лечение включает в себя удаление провоцирующих факторов риска.

Пациенты с сопутствующим гепатитом С

Исторически сложилось, что лечение гепатита С откладывалось до того момента, когда ПКП находилась в стадии ремиссии после лечения. Частично это было связано с тем, что ПКП, как правило, лечится более эффективно, чем гепатит С ; для ПКП также характерно наличие большего числа симптомов, чем при гепатит С, поэтому его немедленное лечение вызывает много неудобств.

Однако противовирусные препараты прямого действия более эффективны, чем это было в прошлом, и есть много исследований, которые показывают, что они могут быть эффективными методами лечения как гепатита С самого, так и в случае сопутствующего заболевания ПКП. В настоящее время ведутся исследования, чтобы сравнить время ремиссии и продолжительность этого лечения по отношению к проведению флеботомии или приема низких доз гидроксихлорохина.

Полная информация о лечении гепатита подробно описана в обзоре «Гепатит С».

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

ВИЧ-инфекция представляет угрозу для жизни, особенно в случае, если лечение прерывается. Поэтому важно продолжать лечение ВИЧ одновременно с лечением ПКП. Однако, если у пациентов впервые диагностируется как ПКП, так и ВИЧ, следует обратиться к специалистам по инфекционным заболеваниям для рекомендаций по поводу принятия решения об особенностях проведения и назначения сроков начала антиретровирусной терапии.

Подробности о лечении можно найти в обзоре ВИЧ-инфекция

Пациенты, у которых наблюдается рецидив после ремиссии

Лечение включает идентификацию и, по возможности, устранение провоцирующих факторов риска для ПКП (чрезмерное употребление алкоголя, курение и прием эстрогенов). Основываясь на эффективность предыдущего лечения, рецидивы ПКП следует лечить либо флеботомией, либо гидроксихлорохином в низких дозах.

Список источников
  • Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA, et al. A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Jan;104:5079-84.
  • Jalil S, Grady JJ, Lee C, et al. Associations among behavior-related susceptibility factors in porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Mar;8(3):297-302;e1.
  • Rossmann-Ringdahl I, Olsson R. Porphyria cutanea tarda in a Swedish population: risk factors and complications. Acta Derm Venereol. 2005;85(4):337-41.
  • Gisbert JP, Garcia-Buey L, Alonso A, et al. Hepatocellular carcinoma risk in patients with porphyria cutanea tarda. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;16(7):689-92.
  • BMJ

Просмотров: 88
avatar
  Подписаться  
Уведомление о