Геморрагическая лихорадка Эбола

Лихорадка Эбола

Тяжелая, часто смертельная зоонозная инфекция, вызванная вирусом семейства филовирусов (Filoviridae), род эболавирусов (Ebolavirus). В настоящее время существует 5 известных видов: Zaire ebolavirus (эболавирус Заир), Sudan ebolavirus (эболавирус Судан), Tai Forest ebolavirus (эболавирус леса Тай), Bundibugyo ebolavirus (эболавирус Бундибуго) и Reston ebolavirus (эболавирус Рестон). Zaire ebolavirus стал причиной возникновения вспышки заболевания в Западной Африке в 2014 году, которая является крупнейшей вспышкой с момента первого открытия вируса в 1976 году.

Считается, что первично вирус передается от инфицированных животных, среди которых летучие мыши и низшие приматы, однако вирус также может передаваться от человека к человеку. Передача инфекции происходит при тесном контакте с биологическими жидкостями инфицированных пациентов. Инкубационный период после инфицирования составляет от 2 до 21 дня (обычно 3–12 дней). У детей инкубационный период может быть короче. Пациенты не считаются инфекционными больными, пока у них не возникли симптомы заболевания. Эта инфекция у людей имеет высокий показатель смертности в зависимости от вида вируса Эбола и качества доступной поддерживающей терапии.

Инфекция вируса Эбола относится к группе патологий, называемых вирусными геморрагическими лихорадками, она ранее была известна как геморрагическая лихорадка Эбола.

Этиология

Вирус Эбола принадлежит к семейству Filoviridae (филовирусов) (род Ebolavirus; порядок: Mononegavirales). Эти вирусы представляют собой удлиненные нитевидные структуры разной длины.

Считается, что первоначально приобретенный вирус передается при контакте с жидкими средами организма или тканями инфицированных животных, таких как летучие мыши, а также обезьяны и низшие приматы; однако природный резервуар возбудителя и способ его передачи человеку не были подтверждены. Лабораторное исследование способности служить резервуаром возбудителя показывает, что эффективная передача инфекции возможна от летучих мышей и грызунов, но не от растений или членистоногих.

Передача вируса от животного к человеку может происходить во время охоты и при употреблении в пищу этих резервуарных видов животных или инфицированных обезьян и низших приматов. Местный обычай употребления в пищу мяса диких животных или продуктов, загрязненных пометом зараженных летучих мышей (к резервуарным относятся 3 вида летучих мышей, которые поселяются на деревьях), также считается фактором инфицирования.

пути передачи Эбола
Данные по экологии эболавирусов указывают на наличие энзоотических и эпизоотических циклов

Передача от человека к человеку возникает при контакте с биологическими жидкостями инфицированных пациентов. При ранее возникавших эпидемиях причиной многих внутрибольничных случаев передачи инфекции было повторное использование нестерильных инъекционных инструментов. Однако, несмотря на то, что это явление все еще остается фактором риска, большинство случаев возникает в результате тесного физического контакта или контакта с жидкими средами организма (например, с потом, кровью, фекалиями, рвотными массами, слюной, выделениями из половых путей (включая сперму), а также с грудным молоком) инфицированных пациентов.

Количество вируса в крови увеличивается в ходе заболевания, и пациенты становятся наиболее контагиозными на более поздних стадиях заболевания (то есть, во время диареи, рвоты и кровотечения). Большое количество вирусов обнаруживается на коже и, поскольку пот также может содержать вирус, прикасание к инфицированному пациенту может приводить к передаче возбудителя. События, с которыми связано чрезвычайное распространение вируса во внебольничных условиях, также все чаще признаются фактором, благоприятствующим инфицированию: с похоронами целителя в Сьерра-Леоне в 2015 году были связаны 300 случаев заболевания. В одном из исследований было обнаружено, что факторы чрезвычайного распространения ответственны за приблизительно 61% случаев инфекции во время вспышки 2014 года.

В исследовании, целью которого было определение интенсивности вирусовыделения в разных жидких средах организма, вирус Эбола выделяли из слюны, грудного молока, стула, слез и спермы больных в течение промежутка времени до 40 дней после начала заболевания. Вирус можно определить в сперме даже через 12 месяцев и более после выздоровления от инфекции, возможно вследствие того, что ткани семенников являются иммунологически защищенной областью. Это означает, что передача инфекции половым путем возможна даже после долгого времени с момента выздоровления от инфекции, и такие случаи были подтверждены во время и после вспышки в 2014 году. Вирус Эбола также был найден в вагинальном секрете. Выделение вируса может продолжаться также с мочой и потом. У одного пациента в Германии, выздоровевшего после инфекции, вирус обнаруживался в моче через 14 дней после того, как анализ сыворотки крови на вирус становился отрицательным, а в потовых выделениях – до 19 дней после того, как становился не определяемым в сыворотке.

Показано, что ингаляционный путь заражения – через вдыхание возбудителя инфекции – возможен среди обезьян и низших приматов; однако, нет никаких доказательств воздушнокапельной передачи присутствующего в воздухе вируса среди людей. Следует также учесть возможность оппортунистической воздушно-капельной передачи присутствующего в воздухе вируса во время сильной рвоты (подобно тому, что наблюдается при норовирусной инфекции), а также при проведении аэрозоль-генерирующих процедур, связанных с оперативными мерами интенсивной терапии.

Вне эндемичных регионов инфекция, вызываемая вирусом Эбола, возникает редко, и, как правило, является завезенной. Путешественники, прибывающие из зараженной зоны, а также ученые лабораторий и другие работники, контактирующие с потенциально инфицированными материалами и животными, подвергаются высокому риску заражения.

Патофизиология

Были достигнуты большие успехи в выяснении патогенеза инфекции, вызываемой вирусом Эбола; однако, большинство исследований проводились на моделях грызунов, а также обезьян и низших приматов. Причиной этого являются трудности в проведении исследований на людях в условиях ограниченных ресурсов, в которых эти инфекции обычно возникают.

Геном вируса состоит из одной отрицательно-полярной нити РНК размером в 19 т.н. (тысяч нуклеотидов) с 7 вирусными генами, транскрипция которых происходит с помощью вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, присутствующей в вирионе. Единственная нить РНК покрыта спирально расположенными вирусными нуклеопротеинами NP (НП – нуклеопротеин) и VP30 (ВЧ – белки вирусных частиц), которые связаны матриксными протеинами VP24 и VP4 с липидным двойным слоем, который покрывает вирион. Во время вспышки в 2014 году была зарегистрирована быстрая мутация вируса, вызвавшая беспокойство по поводу способности вируса избегать иммунной реакции организма-хозяина и  эволюционировать под давлением новых методов лечения.

Инкубационный период после инфицирования составляет от 2 до 21 дня (обычно 3–12 дней).[2] Инвазия в ткань происходит при контакте инфицированной жидкости с повреждениями слизистой оболочки или кожи. Это может случиться при передаче инфекции от животного к человеку или от человека к человеку. Моноциты, макрофаги и дендритные клетки выступают предпочтительными местами репликации филовирусов на начальных этапах инфекции. Инфицированные клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы, печень и селезенку, обусловливая тем самым развитие генерализованной инфекции. Вирус Эбола имеет широкий клеточный тропизм и способен инфицировать множество различных типов клеток, но распространенная и усиленная репликация вируса наблюдается в лимфоидной ткани, печени и селезенке. Также вирус обладает замечательной способностью регулировать экспрессию генов, участвующих в иммунных реакциях организма-хозяина, вызывая апоптоз лимфоцитов и ослабление защитных свойств интерферона.

Иммунная реакция организма-хозяина является ключевым моментом и определяет исход заболевания в результате инфекции. Прогрессирование в тяжелую терминальную стадию болезни происходит тогда, когда вирус запускает в организме-хозяине экспрессию провоспалительных цитокинов, включающих интерфероны; интерлейкины (ИЛ), а именно ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10; интерферон-индуцируемый протеин; а также фактор некроза опухолей (ФНО)-альфа. Это, в свою очередь, приводит к активации эндотелия и снижению целостности сосудов, высвобождению тканевого фактора (и к ассоциированному с ним началу коагулопатии), а также к повышению уровня оксида азота (с ассоциированным развитием гипотензии). Инфекция приводит к истощению пула лимфоцитов вследствие опосредованного апоптоза (так как вирус не размножается в лимфоцитах), а также к супрессии нейтрофилов посредством гликопротеина ГП.

Наиболее частой причиной тромбоцитопении являются потери тромбоцитов в результате повреждения тканей или развития генерализованной формы индуцированного вирусом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), при котором истощаются факторы свертывания крови. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание вместе с острым нарушением функции печени предрасполагает к развитию геморрагических осложнений у пациентов.

Другие осложнения тяжелой формы заболевания включают острое поражение почек, гепатит и панкреатит. Раннее формирование иммунной реакции образования антител вместе со снижением степени истощения пула лимфоцитов ассоциируются с эффективным клиренсом вируса и повышением уровня выживания. Методом проточной цитометрии, которая использовалась в лечебном центре в Гвинее во время вспышки 2014 года, показано, что дисрегуляция Т-клеток (характеризующаяся более высокой экспрессией CTLA-4 (антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов) и PD-1 (ПС-1 – фактор программируемой смерти) на CD4+ и CD8+ Т-клетках) ассоциировалась с летальным исходом. Это подтверждает ранее высказанные предположения, что адекватная, но контролируемая иммунная реакция является ключом к повышению уровня выживания.

Механизм развития шока до сих пор не совсем понятен. На этот процесс могут оказывать влияние многочисленные факторы, в том числе: бактериальный сепсис, возможно, вследствие транслокации бактерий из кишечника; прямой эффект вируса; диссеминированное внутрисосудистое свертывание; или кровотечение.

Пошаговый диагностический подход

Инфекция, вызываемая вирусом Эбола, является заболеванием, которое подлежит обязательной регистрации. Диагностика случаев инфицирования вирусом Эбола является комплексным процессом и включает в себя длинный список возможных дифференциальных диагнозов.

Первичная оценка пациента с подозрением на инфекцию, вызываемую вирусом Эбола, зависит от 2 основных факторов:

  • Эпидемиологического риска (например, проживание, работа или поездки в эндемичные регионы в течение предыдущих 21 суток); и
  • Наличия лихорадки в анамнезе в течение последних 24 часов.

Изоляция и средства индивидуальной защиты

Необходимо проводить оценку контролируемого риска инфекции. Определив, что пациент может быть инфицированным, врач должен оценить степень контагиозности пациента на данный момент. Например, отсутствие рвоты / диареи уменьшает риск; однако неконтролируемая диарея значительно повышает риск передачи инфекции. Если определено, что симптоматический пациент может подвергаться риску инфекции, необходимо провести процедуру превентивной изоляции и использовать СИЗ по крайней мере до того момента, когда инфекция будет подтверждена или исключена. Необычайно важно минимизировать риск передачи вируса во время работы с пациентом.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) и Центры контроля и профилактики заболеваний (ЦКЗ) предоставляют подробное руководство по СИЗ:

ЦКЗ и ВОЗ также предоставляют подробные указания по инфекционному контролю для работников учреждений здравоохранения в Западной Африке:

Анамнез

Детальный анамнез помогает прояснить степень риска возникновения инфекции, вызываемой вирусом Эбола, а также позволяет оценить возможность других причин развития острого лихорадочного синдрома.

Люди, которые проживают или работают в эндемичных регионах (например, в Западной Африке, Демократической республике Конго) имеют высокий риск возникновения инфекции. Впрочем, недавнее возвращение из эндемичного региона также является существенным фактором риска.

В развитых странах большинство пациентов с подозрением на инфекцию – туристы, недавно возвратившиеся из путешествия, и медицинские работники, которые ухаживали за пациентами во время вспышек болезни. Таким образом, в анамнезе очень важно отразить подробную историю путешествий. Недавнее прибытие из эндемичного региона в анамнезе играет важную роль для постановки диагноза. Обновленные данные географического расположения активных эпидемий позволяют выявить пациентов группы эпидемиологического риска.

Кроме работников сферы здравоохранения, другие профессии с высоким риском инфицирования включают такой род деятельности, когда люди работают с приматами или летучими мышами из эндемичных регионов или с клиническими образцами, которые характеризуются высоким контагиозным потенциалом.

Поскольку малярия является наиболее частой причиной возникновения лихорадочных заболеваний у путешественников, которые возвращаются из Западной Африки, необходимо оценить присутствующие факторы риска возникновения малярии (например, проживание/работа или путешествия в эндемичные регионы, недостаточная химиопрофилактика или ее отсутствие; игнорирование рекомендаций по использованию инсектицидов или надкроватных москитных сеток). Однако во время вспышки 2014 года коинфекция с малярией была отмечена у почти 5% пациентов в Западной Африке, поэтому у всех пациентов необходимо проверять вероятность развития двойной инфекции.

Риск заражения

Контакты с инфицированными пациентами (в том числе медицинскими работниками или бытовые контакты) провоцируют риск инфицирования у людей, которые контактировали с биологическими жидкостями инфицированного пациента без соответствующих средств индивидуальной защиты. Инкубационный период после инфицирования составляет от 2 до 21 дня (обычно 3–12 дней). У детей инкубационный период может быть короче. Непродолжительные контакты с пациентом, такие как прогулки с инфицированным человеком или посещение пациента в больнице, не относятся к тесным контактам.

Контакт с риском инфекции идентифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), как лицо, которое:

  • Ночевало в одном доме с пациентом
  • Имело непосредственный физический контакт с пациентом во время заболевания или на похоронах
  • Контактировало с жидкими средами организма пациента или одеждой / постельным бельем в течение заболевания
  • Находилось на грудном вскармливании пациенткой (грудные дети).

Симптомы

Пациенты не считаются инфекционными больными, пока у них не возникли симптомы заболевания. Начальные клинические признаки являются неспецифическими, что усложняет раннюю постановку клинического диагноза; в то же время, к типичным симптомам относятся:

  • Лихорадка
  • Слабость
  • Тошнота/рвота
  • Диарея
  • Головная боль
  • Боль в брюшной полости
  • Миалгия
  • Прострация
  • Боль в горле
  • Кровотечения или гематомы неизвестной этиологии

Наиболее распространенные симптомы, которые были зарегистрированы в период между началом их проявления и моментом выявления случая заболевания во время вспышки 2014 года, включали: лихорадку (от 87,1% до 89%), утомляемость (76,4%), потерю аппетита (64,5%), рвоту (67,6% ), диарею (65,6%), головную боль (53,4%), боль в брюшной полости (44,3%), а также кровотечения неизвестной этиологии (18%). Регистрировались также боль в груди (10%), кашель (7%) и боль в горле (9%), но о прямом влиянии на легкие сообщалось лишь изредка. Сообщалось также о случаях миалгии (22%), а также, при наличии оборудования, позволяющего определить уровень креатинкиназы, – как правило, о повышении ее активности (на 36% – 83%).

Различают три фазы заболевания: начальная, которая длится несколько дней и характеризуется такими неспецифическими симптомами, как лихорадка, головная боль и миалгия, затем наступает желудочно-кишечная фаза, при которой на первый план выходят диарея, рвота, боль в брюшной полости и обезвоживание. На второй неделе пациент может либо выздороветь, либо состояние пациента ухудшается и наступает третий этап заболевания, включающий коллапс, неврологические проявления и кровотечение. Этот этап часто является летальным.

Данные, полученные во время вспышки 2014 года, указывают на то, что дети относительно лучше выживают; однако такая статистика может искажаться из-за высокого показателя смертельных случаев, наступивших до момента их регистрации как случаев заболевания, или отклоняться из-за высокого уровня инфицирования работников учреждений здравоохранения. У детей проявляются симптомы, сходные с теми, которые наблюдаются у взрослых; однако, по сообщениям, во время предыдущих вспышек у детей младшего возраста проявлялись преимущественно респираторные (например, кашель, одышка) и желудочно-кишечные симптомы, а кровотечения и неврологические симптомы – реже по сравнению со взрослыми.

Во время вспышки 2014 года информация по этой группе пациентов была редкой. В когортном исследовании пациентов детского возраста, которое проводилось в Сьерра-Леоне, были описаны симптомы 282 пациентов, при этом часто наблюдались рвота (60%), боль в брюшной полости (59%), диарея (45%) и конъюнктивит (38%), в то время как икота (5%) и кровотечения (2%) наблюдались редко. Согласно данным другого исследования в Сьерра-Леоне выявлено, что слабость, лихорадка и расстройства функций наблюдаются у более 63% детей, а потеря аппетита, диарея и кашель присутствуют у более чем 50%. У приблизительно 25% этих детей на момент госпитализации не наблюдалось лихорадки.

По некоторым данным, у детей до 4-летнего возраста вначале, до момента появления лихорадки, проявляются более трудноуловимые симптомы, и часто диагноз им ставят позже в ходе заболевания.

Физикальное обследование

Полный физикальный осмотр должен проводиться с целью исключения сепсиса, с одновременным поиском признаков вирусной геморрагической лихорадки (например, конъюнктивальной инъекции, пурпурной сыпи или других признаков кровотечения).

Необходимо оценивать основные параметры жизненно важных функций:

  • Лихорадка: симптом, который является причиной обращения к врачу, наблюдается приблизительно у 90% пациентов, в соответствующей эпидемиологической ситуации проявление лихорадки является достаточным поводом для возникновения подозрения на наличие инфекции. Хотя лихорадка является основным симптомом, который вызывает необходимость обращения к врачу, при первичном обследовании также часто наблюдается нормальная температура. Во время заболевания наблюдаются значительные колебания температуры тела, особенно у детей, а нормотермия или гипотермия характерны для поздних стадий смертельной инфекции. У некоторых пациентов может сначала появляться субфебрильная температура без иных симптомов, или, в противном случае, температура тела может быть близкой к норме при проведении первичного обследования. Температурный порог лихорадки варьирует в разных странах и клинических рекомендациях, а потому применение более низкого температурного порога (например, ≥37,5 °C) повышает чувствительность методики выявления случаев заболевания. Температурный порог, принятый Всемирной организацией здравоохранения, составляет >38 °C.Однако в большом когортном исследовании, проведенном в Сьерра-Леоне, у <30% пациентов на момент первичного осмотра наблюдалась лихорадка ≥38 °C, хотя анамнез лихорадки был задокументирован у 89% пациентов.
  • Артериальное давление: гипотензия является признаком пре-терминального этапа заболевания и шока. Этот симптом был недооценен и недостаточно задокументирован в полевых исследованиях из-за отсутствия измерительной техники в эндемичных регионах. Тем не менее, септический шок вместе с транссудацией и нарушением микроциркуляции, похоже, не выступает доминантным признаком.
  • Частота пульса: брадикардия может возникать на начальных стадиях заболевания; а тахикардия характерна для более поздних стадий смертельной инфекции.
  • Частота дыхательных движений: тахипноэ вместе с тахикардией коррелируют с более тяжелыми или запущенными инфекциями, и, скорее, является респираторной компенсацией метаболического ацидоза, чем признаком респираторных нарушений. Тем не менее, было описано влияние на органы дыхания.

Другие проявления могут включать:

  • Макулопапулезная сыпь: развивается на ранних стадиях в ходе заболевания у примерно 25%–52% пациентов, хотя во время вспышки 2014 года этот показатель был значительно ниже (от 1% до 5%). Часто сыпь описывается как эритематозная, макулопапулезная, без зуда. Она может возникать очагово, затем становится диффузной, генерализованной и сливающейся в сплошную. Некоторые описывают ее как кореподобную. Позже сыпь может стать пурпурной или петехиальной у пациентов с коагулопатией. Может быть трудно продифференцировать сыпь у пациентов с темным цветом кожи.
  • При предыдущих вспышках заболевания проявления кровотечений (например, носовое кровотечение, кровоточивость десен, кровохарканье, образование кровоподтеков на месте легких ушибов, конъюнктивальное кровотечение, гематурия, диффузная кровоточивость на месте инъекций или венепункций) присутствовали у 30%–36% инфицированных пациентов; однако во время вспышки 2014 года эти проявления были задокументированы лишь у 5%–18% пациентов. Это явление менее распространено у детей.
  • Икота: признак запущенной инфекции, как правило, наблюдается в последние 2-3 дня при смертельном исходе инфекции. Эти явления менее распространены у детей.
  • Гепатомегалия: было зафиксировано незначительное количество случаев слабо выраженной гепатомегалии, с пальпаторно определяемым краем печени ниже реберной дуги, но это не было распространенным явлением.
  • Лимфаденопатия: случаи увеличения лимфоузлов были зарегистрированы, но не были распространенным явлением.
  • Неврологические признаки: угнетение сознания, энцефалопатия и судороги возникают редко, но наличие таких признаков указывает на поздние стадии инфекции. Дезориентация была распространенным явлением во время вспышки 2014 года. Спутанность сознания у детей может быть многофакторной и связанной с неблагоприятным прогнозом.

Первоочередные тесты

Основным тестом на подтверждение инфекции, вызываемой вирусом лихорадки Эбола, является положительный результат анализа на вирус Эбола с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Данное исследование необходимо назначать всем пациентам с подозрением на инфицирование вирусом Эбола, в это время пациента необходимо изолировать. Его преимущество заключается в возможности получения результата в период от 24 до 48 часов перед проведением исследования ИФА. В продаже есть несколько различных коммерческих наборов для ПЦР с различной чувствительностью, специфичностью и пределами обнаружения.

В условиях медучреждений Запада, исследование можно провести в региональных или национальных лабораториях, оборудованных на уровне биологической безопасности 4 категории. В эпидемических условиях и в некоторых странах лаборатории 4 уровня биологической безопасности размещаются локально, и результаты доступны через 4 часа после прибытия туда образцов для анализа. Вирусную РНК можно выявить в крови пациента с помощью ОТ-ПЦР, начиная с 3-х и по 6-17 сутки с момента появления симптомов. Положительный результат ПЦР означает, что пациент является потенциально инфицированным, особенно в случае наличия у него или у нее активной диареи, рвоты или кровотечения. В случае отрицательного результата исследование следует повторить в течение 48 часов, поскольку первичная вирусная нагрузка может быть низкой и не улавливаться в начале развития заболевания. В случае отрицательного результата, но при сильном подозрении на данную инфекцию, исследование следует повторить, чтобы исключить диагноз (или подтвердить купирование инфекции). Более высокая вирусная нагрузка коррелирует с неблагоприятным исходом и повышенной смертностью.

Малярия, как и раньше, остается наиболее распространенной причиной возникновения лихорадки у людей, живущих / работающих в эндемичных регионах, или у путешественников, вернувшихся из таких регионов, поэтому ее следует исключать в первую очередь. Во время вспышки 2014 года коинфекция с малярией была отмечена у почти 5% пациентов в Западной Африке, поэтому у всех пациентов необходимо проверять вероятность развития двойной инфекции. В случае положительного результата быстрого диагностического теста на малярию, следует осуществлять лечение этой инфекции, параллельно оценивая риск инфекции, вызываемой вирусом Эбола, и учитывая возможность развития двойной инфекции. У пациента, не реагирующего на антималярийную терапию, следует рассматривать возможность инфекции, вызываемой вирусом Эбола. При подозрении на заражение вирусом Эбола рекомендуется выполнять соответствующие исследования для подтверждения инфекции, вызываемой вирусом Эбола, до или параллельно с выполнением исследований для выявления других подозреваемых патологий.

Другие обследования

Традиционно никаких других исследований, кроме скрининга на малярию и ОТ-ПЦР, учитывая риск, которому подвергаются работники лаборатории, не проводят. Однако, сейчас признается, что, в случае получения положительного результата ОТ-ПЦР, другие исследования могут проводиться безопасно согласно регламентированных рекомендаций, при условии, что лабораторию извещают заранее о необходимости анализа образцов, а кровь упакована и хранится правильно до завершающей стадии лечения. Местные протоколы, регламентирующие безопасное транспортирование образцов в местные и референтные лаборатории, а также протоколы, регламентирующие безопасное обращение с материалом при его получении местной лабораторией, должны быть максимально четкими и понятными.

Дальнейшие исследования, которые по возможности следует назначить, добавляют ценную информацию к результатам клинического обследования состоянии пациента и помогают скорректировать дальнейшее лечение. Если проведение исследований ограничено из-за географического положения или доступности оборудования, наиболее важными анализами, которые необходимо назначить, является определение функции почек, электролитов сыворотки и лактата в крови (если возможно).

Функция почек и электролиты сыворотки:
  • Повышение уровня креатинина или мочевины в сыворотке, а также нарушения уровней электролитов могут указывать на острое поражение почек. Это может наблюдаться в конце первой недели развития инфекции. Во время вспышки 2014 года гипокалиемия или гиперкалиемия, возникающие вследствие рвоты, диареи или острого поражения почек, наблюдались приблизительно в 33% случаев. Гипокальциемия ассоциируется с летальным исходом инфекции. Гематурия и протеинурия также могут наблюдаться в случае тяжелого течения заболевания. Олигурия, не отвечающая на регидратацию, является плохим прогностическим признаком.
Лактат крови:
  • Повышенный уровень лактата является показателем (маркером) гипоперфузии тканей и индикатором развития шока. У пациентов с острым возникновением заболевания и признаками сепсиса этот анализ полезен для определения степени системной гипоперфузии, он помогает управлять регидратацией путем корректировки инфузионной терапии. Повышенный уровень лактата был одним из индикаторов обусловленного грамнегативными бактериями сепсиса, установленного на 15 день у пациента, находившегося на лечении в Германии.
ГСАК (газовый состав артериальной крови)
  • У пациентов с острым развитием заболевания и признаками сепсиса полезно определять pH артериальной и венозной крови, а также уровень бикарбоната для определения степени системной гипоперфузии и для управления регидратацией путем корректировки инфузионной терапии.
Общий анализ крови:
  • На начальных стадиях развития инфекции может наблюдаться снижение уровня тромбоцитов и значительная степень лимфопении; впрочем, этот критерий не является диагностическим. Часто такое явление, наряду с нормализацией тромбоцитопении, наблюдается после нейтрофильного лейкоцитоза на более поздних стадиях инфекции у пациентов, которые в конце концов спонтанно выздоравливали. Может сохраняться лейкоцитоз со сдвигом влево У пациентов с тяжелой формой заболевания может наблюдаться прогрессирующая тромбоцитопения как проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Во время вспышки 2014 года пониженные уровни гемоглобина были зарегистрированы у 24% пациентов, а при предыдущих вспышках такие уровни часто были связаны с кровотечением.
Исследование свертывания крови:

Пролонгированное протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время связаны с более тяжелой формой инфекции и проявлениями кровотечения, такими как ДВС-синдром. Кроме того, было установлено, что у пациентов со смертельными случаями инфекции, уровни D-димера на 6–8 день заболевания были в четыре раза выше, чем у тех пациентов, которые выжили.

Исследование функции печени:
  • Показатели АЛТ и АСТ, как правило, повышены; однако большинство исследований показывают, что повышение АСТ возникает не пропорционально повышению АЛТ, что наводит скорее на мысль о системном повреждении тканей, чем о гепатоцеллюлярном поражении. Соотношение AСT: AЛT на 6–8-й день заболевания достигало максимального показателя 15:1 в смертельных случаях, в отличие от не смертельных случаев, при которых пиковый показатель составлял 5:1. Показатели билирубина, ГГТ (гамма-глутамилтрансферазы) и ЩФ (щелочной фосфатазы) часто находятся в норме или незначительно повышены. Значительное повышение AЛT при тяжелой форме желтухи указывает на альтернативный диагноз (например, вирусный гепатит).
Амилаза сыворотки:
  • О повышенных уровнях этого показателя сообщалось в нескольких исследованиях, он указывает на наличие панкреатита, что является признаком тяжелой инфекции.
Уровень глюкозы в сыворотке крови:
  • У взрослых может наблюдаться гипогликемия, но обычно об этом не сообщается. Однако это явление широко распространено среди детей и может иметь тяжелую форму. Это является потенциальной обратимой причиной спутанности сознания.
Бактериологическое исследование крови:
  • Отрицательные результаты бактериологических исследований крови являются полезными, поскольку помогают исключить другие, невирусные причины инфекции (например, сепсис, кишечную инфекцию). Грамотрицательная бактериемия, предположительно вследствие бактериальной транслокации из кишечника, у двух пациентов была идентифицирована как осложнение течения заболевания. Однако в исследовании, которое проводилось в Сьерра-Леоне, где образцы крови для бактериологических посевов брали у пациентов при госпитализации в медицинский центр по лечению болезни, вызванной вирусом Эбола, было показано, что только один результат из 22 бактериологических исследований был положительным. Забор крови на бактериологическое исследование следует проводить на исходном уровне – при поступлении и/или при появлении желудочно-кишечных симптомов, либо при другом клиническом проявлении ухудшения состояния.
Фермент-связанный иммуносорбентный анализ (ELISA) с захватом антигена:
  • Это полезный диагностический анализ с высокой специфичностью; однако он не везде доступен. Он с наибольшей вероятностью дает положительный результат, начиная с 3 и до 6 дня инфекции, но его результаты могут широко варьировать, начиная с 7 и до 16 дня болезни. Это исследование может использоваться для подтверждения диагноза вместе с положительным результатом ОТ-ПЦР.
Антитела класса IgM и IgG:
  • Показательны на более поздних стадиях развития инфекции. IgM-антитела могут появиться в сыворотке крови уже на 2 день после начала развития инфекции, но вплоть до 9 дня результаты могут варьировать. Результат их анализа становится отрицательным в период между 30 и 168 днем от начала появления симптомов. Иммунный ответ за счет IgG формируется на 6-18 сутки и может сохраняться в течение нескольких лет. Положительный результат анализа на IgM или повышение титра IgG является явным доказательством недавно перенесенной инфекции, вызываемой вирусом Эбола.
Рентгенография органов грудной клетки
  • Исследование показано для пациентов с респираторными симптомами. Инфильтраты в легких не являются типичным явлением при инфекции и указывают на альтернативный (или сопутствующий) диагноз. Могут возникнуть сложности при проведении рентгенографии в изоляторе, поэтому ее нужно назначать продуманно, чтобы избежать инфицирования.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Инфекция малярии
  • Является наиболее частой причиной неспецифической лихорадки у вернувшихся путешественников.
  • Недостаточная химиопрофилактика малярии или отсутствие химиопрофилактики.
  • Специфические признаки или симптомы отсутствуют.
  • Во время вспышки 2014 года коинфекция с малярией была отмечена у почти 5% пациентов в Западной Африке, поэтому у всех пациентов необходимо проверять вероятность развития двойной инфекции.
  • Окрашенные по Гимзе толстые капли и тонкие мазки крови: положительный результат на виды плазмодий.
  • Быстрый диагностический тест: положительный результат на виды плазмодий (примечание: P ovale не всегда выявляется с помощью некоторых быстрых диагностических тестов).
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.
  • Геморрагическая лихорадка Марбург
  • Специфические признаки или симптомы отсутствуют.
  • Эпидемиологические особенности могут помочь дифференцировать вирусные геморрагические лихорадки (т.е., для вируса Марбург это контакт с летучими мышами, нахождение в пещерах или участие в горных работах).
  • Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТПЦР): положительный результат на РНК вируса Марбург свидетельствует об инфицировании этим вирусом.
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.
  • Геморрагическая лихорадка Крым-Конго
  • Специфические признаки или симптомы отсутствуют.
  • Эпидемиологические особенности могут помочь дифференцировать вирусные геморрагические лихорадки (т.е., для вируса Конго это забой и разделка туш животных, укус клеща или контакт с животными).
  • ОТ-ПЦР: положительный результат на РНК вируса ККГЛ свидетельствует об инфицировании этим вирусом.
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.
  • Желтая лихорадка
  • Специфические признаки или симптомы отсутствуют. • Эпидемиологические особенности могут помочь дифференцировать вирусные геморрагические лихорадки (т.е., для вируса желтой лихорадки это контакт с комарами, недостаточная вакцинация).
  • ОТ-ПЦР: положительный результат на РНК вируса желтой лихорадки свидетельствует об инфицировании этим вирусом.
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.
• Специфические признаки или симптомы отсутствуют.
  • Серология: положительный результат на IgM или IgG.
  • Выявление неструктурного протеина (NS1): положительный результат.
  • Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТПЦР): положительный результат.
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.
  • Лептоспироз
  • Дифференциальные признаки или симптомы отсутствуют; однако может быть полезен сбор анамнеза по предыдущему контакту.
  • Контакт с водой или почвой, зараженными инфицированными грызунами.
  • Более распространен в тропическом климате.
  • ПЦР: положительная.
  • Серологический анализ: положительный.
  • Рекомендуется проведение соответствующих подтверждающих тестов для определения инфицирования вирусом Эбола до, либо параллельно с дифференциальными тестами, при подозрении на инфекцию, вызванную вирусом Эбола.

Пошаговый подход к лечению

Основой лечения является раннее распознавание инфекции в сочетании с эффективной изоляцией и лучшей доступной поддерживающей терапией в условиях госпиталя. Высокий процент смертельных случаев в результате болезни может быть связан с уровнем поддерживающей терапии, который доступен в бедных ресурсами сельских местностях, где возникли вспышки, и который отражает трудности пациентов при таких условиях с доступом к основной медицинской помощи и лечению в учреждениях здравоохранения, которые перегружены.

Случаи, завезенные в развитые страны, а именно, в Испанию, Германию, Францию, Норвегию, Италию, Швейцарию, Великобританию и США, представляют собой другой сценарий развития, при котором в данных условиях доступна комплексная поддерживающая терапия, включая поддержку органов и систем в отделениях интенсивной терапии.

Несмотря на это, недостаточность специфичных, проверенных методов лечения означает, что летальные случаи имеют место даже в развитых странах, где доступны лучшие средства поддерживающей терапии. Ранее была развернута дискуссия по целесообразности транспортировки пациентов с запущенной болезнью и неблагоприятным прогнозом в отделение интенсивной терапии, где риск возникновения внутрибольничной инфекции может быть очень высоким.

Считалось, что неспособность обеспечить полноценную поддерживающую терапию лицам с подозрением на инфекцию (но без подтверждения инфицирования) может привести к оказанию некачественной медицинской помощи таким пациентам, у которых впоследствии может подтвердиться диагноз какой-либо излечимой болезни, например, малярии. В настоящее время ясно, что полноценная поддерживающая терапия может снизить смертность, о чем свидетельствует зарегистрированный показатель уровня выживания 81,5% у пациентов, которые лечились за пределами Западной Африки, а потому такая терапия должна обеспечиваться каждый раз, при любой возможности.

Протоколы местных госпиталей должны содержать информацию по поводу мер в отношении пациентов с подозреваемой инфекцией до момента возможной транспортировки в отделение интенсивной терапии, а также для тех, кто уже был переведен в это отделение. Детей должны лечить команды работников сферы здравоохранения, имеющих специализацию по педиатрии. Планирование курса лечения детей в неэндемичных условиях является комплексным и сложным процессом, поэтому раннее привлечение в команду реаниматологов рекомендуется во всех случаях, когда это возможно.

Снизить смертность, вероятно, может повышение соотношения количества лечащих врачей к количеству пациентов. Рекомендуемое кадровое соотношение составляет как минимум один представитель лечащего персонала (определяемый как медсестра, сотрудник здравоохранения или терапевт) на четыре пациента, что позволит проводить оценивание состояния пациентов три раза в день. Инфекция, вызываемая вирусом Эбола, является заболеванием, которое подлежит обязательной регистрации.

Восстановление уровней жидкости и электролитов в организме

Высокая частота рвоты и диареи чаще всего указывает на дегидратацию и гиповолемию у пациентов, особенно, если эти проявления возникают на поздней стадии. Возможно, это обуславливает высокий процент смертельных случаев в результате болезни при вспышках, поскольку в такой ситуации важным фактором является основной клинический мониторинг (в частности, определение температуры, частоты дыхательных движений, частоты пульса, артериального давления и водного баланса), но часто его трудно провести в условиях ограниченных ресурсов.

Растворы для пероральной регидратации могут применяться для пациентов, которые способны переносить пероральное введение и которые не страдают от обезвоживания тяжелой степени, но большинство пациентов нуждаются во внутривенном способе восстановления объема потерянной жидкости с применением либо солевого раствора, либо Рингера лактат раствора.

Маркеры слабой перфузии могут указывать на низкое или недостаточное употребление внутрь пероральным путем, и пациента необходимо быстро перевести на внутривенное введение. Варианты охватывают путь введения в периферические или центральные вены, а также внутрикостный путь введения.

Объем необходимой внутривенной инфузии должен оцениваться согласно результатам клинического обследования (т.е., исходя из уровня дегидратации, наличия признаков шока) и в зависимости от потери жидкости (т.е., от объема потерь с диареей и / или рвотными массами). Пациентам с лихорадкой и диареей могут потребоваться большие объемы жидкостей для восстановления потерь путем инфузионной терапии (до 10 л / день). Также может возникнуть потребность в возмещении значительного количества калия (например, 5-10 ммоль [5-10 мэкв / л] хлорида калия в час).

Необходимы тщательное наблюдение и частый контроль, поскольку важными аспектами являются получение ответа на лечение и предотвращение возникновения гиперволемии. Необходимо проводить регулярный контроль пациентов на предмет признаков шока, обезвоживания или гипергидратации, а также, соответственно, корректировать уровень потребляемой жидкости. Для выявления гиповолемии необходимо проводить систематический контроль показателей жизненно важных функций (например, частоты сердечных сокращений, артериального давления, диуреза, потерю жидкости через желудочно-кишечный тракт) и степени обезвоживания или дегидратации как минимум три раза в день.

Пероральный прием лоперамида может ограничить профузную диарею, но этот метод в настоящее время не рекомендуется ВОЗ.

Доступность проведения тестов у постели больного в пределах изолятора, не нарушая настроек оборудования, увеличивает эффективность мониторинга биохимического статуса пациента и снижает риски, связанные с транспортировкой образцов. Ежедневно необходимо проводить контроль уровня электролитов, и при необходимости проводить восполнение объема. Проведение более частого наблюдения можно рассматривать в случае назначения большого объема внутривенной инфузионной терапии или в случае тяжелых биохимических нарушений.

Высокие уровни лактата в крови могут выступать надежным показателем гипоперфузии и помочь при проведении регидратации, или инфузионной реанимации. Необходимо консультироваться, используя клинические руководства ВОЗ, относительно конкретных рекомендаций по инфузионной терапии с коррекцией электролитов, а также по поддержанию соответствующего питания во время острого заболевания и в период выздоровления.

Симптоматическая терапия

Лихорадка и боль:
  • Их следует лечить с помощью препарата первой линии терапии – парацетамола. Опиоидным анальгетикам (например морфину) следует отдавать предпочтение при сильно выраженной боли. Использования нестероидных противовоспалительных препаратов (включая аспирин) нужно избегать из-за повышенного риска кровотечения и потенциальной нефротоксичности.
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта:
  • При рвоте и диарее необходимо проведение инфузионной терапии согласно приведенным выше рекомендациям.
  • При тошноте/рвоте рекомендовано оральное или внутривенное применение противорвотных средств (например, ондасетрон, метоклопрамид).
  • Детям с диареей рекомендовано применение цинка.
  • Необходимо проводить оценивание состояния пациентов на предмет наличия желудочнокишечной инфекции и соответствующее лечение.
  • Во время вспышки в Западной Африке в 2014 году для лечения пациентов с диареей тяжелой степени успешно применялись системы контроля испражнений. Они являлись хорошо переносимыми и обеспечивали пользу в профилактике и контроле инфекции среди работников здравоохранения.
Изжога/дисфагия/боль в брюшной полости:
  • Пациенты могут ощущать облегчение от назначения соответствующих антацидов или ингибиторов протонной помпы (напр., омепразола).

Судороги:

  • Судороги являются признаком прогрессирования заболевания, хотя таковые возникают нечасто, и вызывают риск для медицинских работников, поскольку они повышают возможность контакта с биологическими жидкостями пациента. Обязательным является распознавание и коррекция сопутствующих факторов (таких, как высокая температура тела, гипоперфузия, нарушение электролитного баланса, гипогликемия). Для остановки судорог можно применять бензодиазепин, а при повторных судорогах можно назначить противосудорожные препараты (напр., фенобарбитал). При отсутствии внутривенного доступа их можно назначить внутримышечно или ректально.
Тревожное возбуждение:
  • Несмотря на то, что тревожное возбуждение возникает редко, оно может сопровождать энцефалопатию или может являться результатом прямого влияния вируса на мозг, и может возникнуть при прогрессировании заболевания. Для удержания пациента в спокойном состоянии и предотвращения травмирования медицинского персонала иглами и другими острыми инструментами, важнейшей задачей является разумное использование седативных препаратов (напр., галоперидола или бензодиазепина).
Респираторный дистресс:
  • Кислород необходимо титровать для поддержания SpO2 ≥90%. Также это необходимо назначать при SpO2 <94%. Необходимо проводить оценивание состояния пациентов на наличие пневмонии, гиперволемии, свистящего дыхания, а также застойной сердечной недостаточности и проводить соответствующее лечение.

Сепсис/септический шок

Диагностика сепсиса или септического шока должна осуществляться быстро с использованием установленных критериев.

При лечении следуют тем же самым принципам, как и в случае бактериального сепсиса. При этом необходимо следовать местным протоколам и рекомендациям, но лечение должно включать:

  • Антибиотики широкого спектра действия в первый же час после отправления образцов крови на бактериологическое исследование
  • Быстрая внутривенная инфузионная терапия с оцениванием ответа (в течение 30 минут или, по возможности, быстрее)
  • Надлежащий контроль проходимости дыхательных путей и назначение кислорода
  • Контроль диуреза, предпочтительно с применением катетеризации уретры, а также показателей жизненно важных функций и клинических признаков.

Антибиотики широкого спектра действия используются у инфицированных пациентов с целью предупреждения транслокации микроорганизмов из кишечника. Касательно этого не существует достаточной доказательной базы, а у инфицированных пациентов сложно безопасно выполнить бактериологическое исследование крови. В некоторых случаях, особенно в эндемических регионах с недостаточным доступом к диагностическим тестам, составной частью клинических протоколов является рутинное назначение пациентам антибиотиков широкого спектра действия.

Уровень лактата крови является полезным показателем, который помогает оценить перфузию и ответ на мероприятия по инфузионной реанимации.

При отсутствии ответа на начальное лечение следует рассмотреть вариант инотропной поддержки, желательно через центральный венозный катетер, в палате интенсивной терапии, где при помощи инвазивного мониторинга можно проводить более активную коррекцию уровней жидкости, электролитов и кислотно-основного баланса.

Необходимо учитывать возможность кровоизлияний, особенно у пациентов с кровотечением из кожи или слизистых оболочек. Необходимо консультироваться, используя клинические руководства ВОЗ, относительно конкретных рекомендаций по методам лечения сепсиса / септического шока.

Беременность

По сообщениям, во время предыдущих вспышек инфекции процент зафиксированных смертельных случаев в результате болезни был выше (до 96%) у беременных по сравнению с не беременными.

Общее медикаментозное лечение беременных проводится так же, как и других инфицированных пациентов. Интранатальное кровотечение и самопроизвольный аборт, по-видимому, являются распространенными явлениями у инфицированных женщин; поэтому акушерская тактика должна фокусироваться на выявлении и раннем начале лечения геморрагических осложнений. Опыт, полученный в течение вспышки 2014 года, указывает на возможность эпизодически достичь хороших результатов.

Как было показано, амниотическая жидкость содержит вирус, даже когда в крови вирус не определяется. Поэтому рекомендуется избегать вызывания родов искусственными методами, особенно с помощью разрыва плодной оболочки.

Рекомендации по использованию СИЗ работниками сферы здравоохранения, которые осуществляют лечение и уход за беременными женщинами, являются такими же, как и для медицинских работников, работающих с не беременными взрослыми пациентками. Данные, которые позволяли бы отдать предпочтение одному из методов рождения ребенка перед другим, отсутствуют. Инфицированным женщинам или женщинам с подозрением на инфекцию рекомендуют избегать кормления грудью, пока ПЦР грудного молока не покажет отрицательный результат на вирус Эбола. ВОЗ, ЦКЗ и Министерство здравоохранения Англии разработали конкретные рекомендации по лечению и уходу за беременными и новорожденными.

Список источников
  • Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011;377:849-862.
  • Kortepeter MG, Bausch DG, Bray M. Basic clinical and laboratory features of filoviral hemorrhagic fever. J Infect Dis. 2011;204(suppl 3):S810-S816.
  • WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa: the first 9 months of the epidemic and forward projections. N Engl J Med. 2014;371:1481-1495.
  • Hunt L, Gupta-Wright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2015;15:1292-1299.
  • Lado M, Walker N, Baker P, et al. Clinical features of patients isolated for suspected Ebola virus disease at Connaught Hospital, Freetown, Sierra Leone: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2015;15:1024-1033.
  • Fowler RA, Fletcher T, Fischer WA 2nd, et al. Caring for critically ill patients with Ebola virus disease. Perspectives from West Africa. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:733-737.
  • World Health Organization. Manual for the care and management of patients in Ebola care units/ community care centres: interim emergency guidance. January 2015. http://www.who.int/ (last accessed 19 July 2017).
  • World Health Organization. Clinical management of patients with viral haemorrhagic fever: a pocket guide for the front-line health worker. February 2016. http://apps.who.int/ (last accessed 19 July 2017).
  • World Health Organization. Interim guidance: potential Ebola therapies and vaccines. November 2014. http://apps.who.int/ (last accessed 19 July 2017).
  • BMJ

Просмотров: 272
avatar
  Подписаться  
Уведомление о