Гепатит В

Гепатит В

Вирус гепатита В (ВГВ) — это ДНК-вирус, который передается через микротравмы кожи и слизистых оболочек. Гепатит В также передается половым путем. Заражение может вызвать заболевание, которое разрешается самостоятельно и не требует лечения, в особенности в случаях инфекции, приобретенной во взрослом возрасте.

Впрочем, оно также может вызвать хроническую инфекцию, в особенности, если заражение произошло перинатально или в раннем детстве.

Этиология

ВГВ — это оболочечный, не цитопатический, гепатотропный, высококонтагиозный ДНК-вирус, который принадлежит к семейству гепаднавирусов.

Внешняя оболочка вируса содержит три поверхностных антигена (HBsAg), из которых в наибольшем количестве представлен Sпротеин. Развитие клеточного и гуморального иммунитета к HBsAg имеет защитное действие. Внутри оболочки находится вирусный нуклеокапсид, или ядро, которое содержит частично двухцепочечную кольцевую ДНК (HBcAg). Пептиды HBcAg вызывают крайне важный клеточный иммунный ответ хозяина против ВГВ. HBeAg служит маркером активной репликации, однако его функция неизвестна. Х-протеин может играть роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. ДНК-полимераза служит функцией обратной транскриптазы для синтеза отрицательных и положительных цепей ДНК ВГВ.

Патофизиология

Непосредственно вирус не вызывает гибель гепатоцитов. Предполагается, что причиной повреждения печени при вирусном гепатите В является иммунный ответ хозяина на вирусспецифические антигены.

Клеточный иммунный ответ, в отличие от гуморального иммунного ответа, участвует в патогенезе заболевания в первую очередь. Предполагается, что индукция ответа антигенспецифических Т-лимфоцитов происходит тогда, когда Т-лимфоциты хозяина представлены с вирусными эпитопами антиген-презентирующими клетками в лимфоидных органах. Эти антигенспецифические Т-клетки созревают и растут, после чего мигрируют в печень. При остром гепатите В большая часть ДНК ВГВ выводится из гепатоцитов посредством нецитотоксических эффектов воспалительных побочных продуктов T-лимфоцитов CD8+, стимулированных Т-лимфоцитами CD4+, главным образом интерфероном-гамма и фактором некроза опухоли-альфа. Это вызывает подавление репликации вируса и стимулирует прямой лизис инфицированных гепатоцитов ВГВ-специфичными цитотоксичными Т-клетками CD8+.

В противовес этому, у людей с хроническим гепатитом В наблюдают слабый, нечастый и узконаправленный ВГВ-специфичный ответ Т-клеток, и большая часть мононуклеарных клеток в печени людей с хроническим гепатитом В не являются антигенспецифичными.

Благодаря наличию ВГВ вне печени, а также присутствию ковалентно замкнутой кольцевой ДНК в гепатоцитах, эрадикация вируса представляет собой недостижимую цель при использовании существующих на сегодняшний день препаратов. Ковалентно замкнутая кольцевая ДНК служит шаблоном для транскрипции прегеномной информационной РНК — необходимого начального этапа репликации ВГВ.

Постоянное присутствие ковалентно замкнутой кольцевой ДНК в гепатоцитах считается маркером наличия вируса. К сожалению, существующие методы лечения неэффективны в эрадикации ковалентно замкнутой кольцевой ДНК и могут лишь уменьшить ее уровень.

Было продемонстрировано, что устойчивость даже низких уровней ковалентно замкнутой кольцевой ДНК в ядрах гепатоцитов коррелирует с вирусной отдачей после прекращения лечения. Кроме того, интеграция ДНК ВГВ в ядра гепатоцитов в процессе репликации может объяснить повышенный риск гепатоцеллюлярнаяой карциномы. Более того, коинфекция вирусом гепатита С (ВГС) может синергетически увеличивать частоту развития фиброза, цирроза и печеночноклеточного рака, так как ВГВ и ВГС могут независимо инфицировать один и тот же гепатоцит.

Классификация

Генотип ВГВ

Генотипы ВГВ основаны на 8%-ном межтиповом разнообразии полной нуклеотидной последовательности генома и характеризуются географическим распределением. Согласно полученным данным генотипы ВГВ могут влиять на прогрессирование заболевания печени, связанного с ВГВ, и ответ на лечение. В исследованиях была продемонстрирована повышенная серологическая конверсия HBе-антигена вируса гепатита В (HBeAg) при генотипе А и при генотипе В, впрочем, в одном из исследований было показано, что улучшение серологической конверсии HBeAg ограничивалось только генотипом А. С учетом того, что улучшение ответа на лечение наблюдалось при лечении пегилированным ИФН-альфа и не наблюдалось при терапии нуклеотидами или нуклеозидами, целесообразны дальнейшие исследования до назначения анализа на генотип в клинической практике и согласование с ответом на лечение.

  • Генотип А выявляют в США, Северной Европе и Африке. Он ассоциируется с более высокими показателями серологической конверсии HBeAg при терапии интерфероном альфа, по сравнению с генотипами В, С и D.
  • Генотипы В и С выявляют в Азии и США. Генотип В ассоциируется с более ранним возрастом серологической конверсии HBeAg, менее активным некровоспалительным процессом в печени, более устойчивой ремиссией после серологической конверсии HBeAg, меньшей скоростью прогрессирования цирроза печени и меньшей частотой развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с генотипом С. Генотип С — это генотип гепатита В, который в наибольшей мере ассоциируется с циррозом и раком печени.
  • Генотип D выявляют в США, Южной Европе и на Ближнем Востоке.
  • Генотип Е выявляют в Африке.
  • Генотипы F и H выявляют в Центральной и Южной Америке.
  • Генотип G выявляют в Африке.

Диагностика

Естественное течение гепатита В характеризуется вариабельностью, сложностью и динамичностью. Наилучший способ установления диагноза гепатита В — клиническое подозрение у лиц с повышенным риском и оценка результатов специфичных анализов, связанных с печенью, и серологических тестов на ВГВ.

Приблизительно у 70 % пациентов с острым гепатитом В симптомы отсутствуют, поэтому установить диагноз часто бывает сложно. У пациентов с хроническим гепатитом В также могут отсутствовать симптомы или могут наблюдаться признаки и симптомы хронического заболевания печени, в том числе цирроза и его осложнений, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и печеночной недостаточности.

Пациенты группы риска

У детей, рожденных от ВГВ-ифицированных матерей, отмечают риск передачи ВГВ через слизистые оболочки от инфицированной крови или жидкости во время родов. Важным способом передачи является половой контакт с инфицированным партнером. ВГВ в больших количествах (от 10^8 до 10^10 копий/мл) присутствует в сыворотке крови инфицированных лиц, также его можно выявить в сперме, слюне и лейкоцитах.

Инъекция препаратов с использованием одной иглы несколькими лицами может привести к чрескожной передаче инфекции. В мире 2 миллиарда людей инфицированы ВГВ, из них 400 миллионов страдают хроническим гепатитом В, и приблизительно половина всех случаев инфекции зарегистрирована в высокоэндемичных регионах Юго-Восточной Азии (за исключением Японии), в Китае и Африке. У мужчин риск заражения гепатитом В в 1,6 раза превышает соответствующий риск у женщин. У пациентов, в семейном анамнезе которых отмечают ВГВ и/или хроническое заболевание печени или гепатоцеллюлярную карциному, риск инфекции повышен. Постоянный тесный, личный, неявный или незамеченный контакт инфицированных выделений с поврежденной поверхностью кожи или слизистых оболочек также является одним из способов передачи, так как ВГВ остается жизнеспособным вне организма в течение неопределенного времени.

Симптомы

Основные симптомы, связанные с острым гепатитом В, в особенности у взрослых, объединены в сывороточно-подобный синдром: лихорадка, озноб, слабость, артралгия и макулопапулезная или уртикарная кожная сыпь. К другим возможным симптомам относят желтуху, тошноту, рвоту и боль в правом верхнем квадранте живота, которую отмечают приблизительно у 30 % пациентов с острым гепатитом В. У подавляющего большинства пациентов с хроническим гепатитом В симптомы отсутствуют до развитии ГЦК, цирроза печени и его осложнений или печеночной недостаточности.

Результаты физикального обследования

Основными проявлениями, выявляемыми при физикальном осмотре, у пациентов с симптоматическим острым гепатитом В являются болезненная гепатомегалия и желтуха. Впрочем, у пациентов с хроническим гепатитом В без цирроза печени, печеночной недостаточности или ГЦК результаты физикального осмотра могут соответствовать норме. У некоторых пациентов с хроническим гепатитом В могут наблюдать ладонную эритему и паукообразную гемангиому с признаками или без признаков портальной гипертензии, среди которых асцит, желтуха и астериксис (указывающий на печеночную энцефалопатию).

Лабораторное исследование

В первую очередь назначают ОАК, основную метаболическую панель и печеночные пробы (аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], билирубин, ЩФ и альбумин). Затем получают полный серологический профиль ВГВ (HBsAg, антитела к поверхностному антигену вируса гепатита B [IgM и IgG], HBeAg, антитела к HBe и ДНК ВГВ).

Серологические профили помогают дифференцировать острую и хроническую инфекцию ВГВ. Например, у HBsAg-положительных и HBcIgM-положительных пациентов в присутствии ДНК ВГВ диагностируют острый гепатит В. Впрочем, у небольшого количества пациентов могут наблюдать резкую реактивацию состояния асимптоматического носительства или обострение хронического гепатита В и HBcIgM-положительный статус. Это особенно вероятно у пациентов с известным HBsAg-положительным статусом в анамнезе, а также у людей, получающих химиотерапию или другие иммуносупрессирующие препараты. В этой популяции пациентов рекомендуется провести анализ на HBsAg и общий анти-HBc и провести вакцинацию пациентов с ВГВсеронегативным статусом до начала химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Следует отметить, что иммуносупрессированным пациентам может потребоваться повышение дозы для формирования иммунитета к гепатиту В. Пациенты с хроническим гепатитом В, как правило, HBsAg-положительны в течение > 6 месяцев, HBcIgG-положительны и либо HBeAg-положительны, либо HBeAg-отрицательны, однако у них определяется ДНК ВГВ.

Затем назначают анализы на аммиак сыворотки, коагулограмму (ПВ/МНО) и альфа-фетопротеин (АФП) с целью оценки печеночной функции. АФП в сочетании с ультразвуком также может указывать на ГЦК.

Генотип ВГВ может играть роль в прогрессировании заболевания печени, связанного с ВГВ, и ответе на лечение, поэтому определение генотипа может иметь прогностическое значение, однако требует дальнейшего подтверждения с использованием дополнительных исследований.

Визуализационные методы

Следует назначать проведение начального УЗИ печени для оценки на предмет прогрессирующего фиброза, цирроза печени и портальной гипертензии, а также ГЦК. Для диагностики ГЦК можно использовать либо трехфазную контрастную КТ, либо контрастную МРТ органов брюшной полости при подозрении на ГЦК на основании данных анамнеза, физикального обследования и лабораторных анализов, в том числе повышенного уровня АФП. Согласно руководству Американской ассоциации исследований заболеваний печени (AASLD), рекомендуется проводить УЗИ печени каждые 6–12 месяцев у носителей ВГВ высокого риска и у пациентов с циррозом печени. К носителям ВГВ высокого риска относят: мужчиназиатов в возрасте > 40 лет и женщин-азиаток в возрасте > 50 лет, пациентов с ГЦК в семейном анамнезе, африканцев в возрасте > 20 лет, а также всех носителей ВГВ в возрасте > 40 лет с персистирующим или интермиттирующим повышением уровня АЛТ и/или высокими уровнями ДНК ВГВ (> 2000 МЕ/мл).

Биопсия печени

Биопсия печени может требоваться пациентам с хроническим гепатитом В с целью определения степени и стадии заболевания печени перед началом лечения. Впрочем, биопсия печени может не требоваться всем пациентам, инфицированным ВГВ, и может быть не показана при наличии клинических, лабораторных или эндоскопических данных, указывающих на цирроз печени, и если результат не повлияет на решение о лечении.

В целом, биопсия печени показана в случае, если результат с большой вероятностью повлияет на последующее решение о лечении. Впрочем, биопсия печени также показана при несоразмерном увеличении уровня АЛТ по сравнению с ожидаемыми уровнями у пациентов с хроническим ВГВ, а также при необходимости исключения других возможных сопутствующих заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени. Кроме того, при несоответствии уровней АЛТ и ДНК ВГВ биопсия печени показана с целью выявления некротического воспаления и/или фиброза умеренной или тяжелой степени.

Размер биоптата печени имеет первостепенное значение, так как биоптат небольшого размера может быть недостаточным для оценки стадии фиброза и заболевания печени. Несмотря на риски, связанные с чрескожной биопсией печени, наблюдаемый риск осложнений невысок, при этом регистрируется одно осложнение на 4000–10 000 процедур. Лицам, которые неохотно соглашаются на риски инвазивной процедуры, могут быть предложены другие методы оценки поражения печени, среди которых транзиентная эластография и оценка сывороточных показателей.

В Европе эластография сдвиговой волны широко используется для выявления цирроза печени; впрочем, ее использование ограничено ложноположительными результатами на фоне выраженного воспаления печени, а также отсутствием единого стандарта для расчета эластичности печени. Для подтверждения результатов не инвазивных тестов при оценке фиброза печени необходимы дополнительные исследования.

Клинические стадии инфекции

Согласно классификации AASLD хронический гепатит В имеет четыре стадии, отражающие взаимосвязь между репликацией и развитием вируса и иммунным ответом хозяина.

  • Иммунотолерантный: HBeAg-положительный; уровни АЛТ в норме; уровень ДНК ВГВ повышен (как правило до > 1 млн. МЕ/мл); биопсия печени выявляет минимальное воспаление и фиброз.
  • HBeAg-положительный иммуноактивный: уровни АЛТ повышены; уровень ДНК ВГВ повышен (≥ 20 000 МЕ/мл); воспаление печени или фиброз умеренной или тяжелой степени.
  • Неактивный хронический гепатит В: HBeAg-отрицательный и анти-HBe-положительный; уровни АЛТ в норме; уровень ДНК ВГВ низкий или не определяется; биопсия печени демонстрирует минимальное некротическое воспаление и вариабельный фиброз (отображающий повреждение печени во время HBeAg-положительной иммуноактивной стадии).
  • HBeAg-отрицательная иммунная реактивация: повышенные уровни АЛТ; повышенный уровень ДНК ВГВ (≥ 2000 МЕ/мл); воспаление печени или фиброз умеренной или тяжелой степени; среди пациентов с сероконверсией от HBeAg до анти-HBe-положительного у 10–30 % может сохраняться повышенный уровень АЛТ и ДНК ВГВ, у 10–20 % может наблюдаться реактивация после нескольких лет неактивного заболевания.

Согласно классификации в руководстве Европейской ассоциации исследований печени (EASL), хронический гепатит В делят на 5 стадий, в зависимости от серологических маркеров и заболевания печени.

  • HBeAg-положительный хронический гепатит В: уровни АЛТ в норме; уровень ДНК ВГВ повышен; биопсия печени выявляет минимальное воспаление или фиброз; ранее называлась «иммунотолерантной» стадией.
  • HBeAg-положительный хронический гепатит В: уровни АЛТ повышены; уровень ЛНК ВГВ повышен; некротическое воспаление печени умеренной или тяжелой степени и ускоренное прогрессирование фиброза; у большинства пациентов происходит сероконверсия HBeAg и супрессия ДНК ВГВ, и они переходят на HBeAg-отрицательную стадию инфекции, при этом у других пациентов контроль ВГВ не наступает, и они прогрессируют до HBeAg-отрицательной стадии хронического гепатита В, которая может сохраняться в течение многих лет; ранее называлась «иммунореактивная HBeAg-положительная» стадия.
  • HBeAg-отрицательный хронический гепатит В: анти-HBe-положительный; уровни АЛТ в норме; уровень ДНК ВГВ низкий или не определяется; биопсия печени выявляет минимальное некротическое воспаление и слабо выраженный фиброз; ранее стадия называлась «неактивным носительством».
  • HBeAg-негативный хронический гепатит В: определяемые анти-HBe; уровень ДНК ВГВ умеренный или высокий; уровни АЛТ повышены (постоянно или периодически); некровоспаление и фиброз умеренной или тяжелой степени.
  • HBsAg-отрицательный: пациент HBsAg-отрицательный и анти-HBc-положительный, может выявляться анти-HBe; уровни АЛТ в норме; ДНК ВГВ, как правило, не определяется; иммуносупрессия у таких пациентов может привести к реактивации; данная стадия также известна как скрытая инфекция ВГВ.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Различия признаков и симптомов могут отсутствовать
  • Результаты лабораторных анализов сыворотки выявляют антитела IgM к вирусу гепатита А (ВГА).
  • Различия признаков и симптомов могут отсутствовать.
  • Результаты лабораторных анализов сыворотки выявляют антитела к вирусу гепатита С (ВГС), результат РНК-ПЦР выявляется гепатит С. Как правило, у пациентов с симптомами с острым гепатитом С отмечают очень высокие уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина.
  • Хронический гепатит С
  • Различия признаков и симптомов могут отсутствовать.
  • У пациентов могут отмечать нормальные или повышенные результаты печеночных проб и положительный результат анализа на антитела против ВГС в сыворотке или ВГВ РНК-ПЦР.
  • Острый гепатит Е
  • Симптомы и признаки могут быть идентичны таковым при других острых вирусных гепатитах. В наибольшей степени распространен у беременных женщин в развивающихся странах с теплым климатом.
  • Результаты анализа на сывороточные антитела (IgM) к ВГЕ положительные, в том числе сывороточная ВГЕ РНК-ПЦР.
  • Различия признаков и симптомов могут отсутствовать.
  • Могут наблюдаться повышенные уровни сывороточного глобулина, антинуклеарных антител, антител гладких мышц, микросомальных антител печени/почек и/или антител к растворимому антигену печени/ поджелудочной железы. Гистологическое исследование печени может выявлять мелкоочаговый гепатит с плазмоклеточной инфильтрацией.

Лечение

Лечение острой инфекции

Пациентам с острым гепатитом В, как правило, требуется лишь поддерживающее лечение. Более 95 % лиц с острой инфекцией достигают сероконверсии с выявлением анти-HBs при отсутствии лечения.

Лечение пациентов, у которых развился фульминантный гепатит или печеночная недостаточность вследствие острого гепатита В, можно осуществлять посредством аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с параллельным обследованием для последующего проведения трансплантации печени при высоком риске летального исхода в связи с печеночной недостаточностью без трансплантации печени.

Лечение хронической инфекции

Потребность в противовирусной терапии при хроническом гепатите В основана на уровне аланинаминотрансферазы (АЛТ), сывороточном уровне ДНК ВГВ, а также степени тяжести заболевания печени, и для определения стадии инфекции важное значение имеет регулярный контроль. К дополнительным факторам, которые следует учитывать перед началом лечения, относят возраст пациента, вероятность ответа, возможные нежелательные явления, почечноклеточный рак в семейном анамнезе и внепеченочные проявления.

Конечная цель лечения заключается в уменьшении печеночной дисфункции и развитии состояния ремиссии, когда происходит сероконверсия HBsAg-положительного в HBsAg-отрицательное состояние и выработка HBs-антител. Лечение иногда может приводить к потере HBeAg и сероконверсии HBeAg в анти-HBe у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В. Впрочем, полная эрадикация ВГВ происходит редко при применении существующих методов лечения, поэтому основной целью лечения большинства пациентов с хронической инфекцией ВГВ является устойчивая и длительная супрессия сывороточного ДНК ВГВ до неопределяемых уровней. Степень супрессии ДНК ВГВ пропорционально связана с развитием лекарственной резистентности. Таким образом, более выраженная супрессия сывороточного ДНК ВГВ является предпочтительной для долгосрочных результатов без развития резистентности вируса. Длительная супрессия может вызывать снижение частоты развития цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с хроническим гепатитом В (однако не устраняет риск полностью).

Впрочем, рандомизированные исследования в поддержку этого положения не проводились (такие РКИ были бы чрезвычайно дорогостоящими, и для их проведения потребовалось бы 20–30 лет). На данный момент для лечения хронического гепатита В одобрены несколько препаратов: интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2а и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Аналогами нуклеозидов выступают энтекавир и ламивудин. Аналогами нуклеотидов являются тенофовира дизопроксил и адефовир. Предпочтительными препаратами для монотерапии первой линии выступают энтекавир, пегинтерферон альфа-2а и тенофовира дизопроксил.

Известно, что энтекавир и тенофовира дизопроксил являются высокоэффективными противовирусными препаратами, несмотря на отсутствие исследований, непосредственно сравнивающих 2 препарата. Впрочем, проводится постоянная работа над созданием новых рекомендаций по лечению хронического гепатита В, в частности, с появлением новых и высокоэффективных противовирусных препаратов, которые имеют меньший риск резистентности.

Рекомендации в разных странах могут различаться, и следует придерживаться локальных норм. Интерфероны, как правило, вводят в течение заранее установленного временного интервала, аналоги нуклеозидов/нуклеотидов применяют до достижения определенных конечных точек, что может означать долгосрочное лечение. У HBeAg-положительных пациентов супрессия вируса может быть устойчивой при применении утвержденных методов лечения у 50–90 % пациентов, если после сероконверсии HBeAg лечение прекращают. Впрочем, у HBeAg-отрицательных пациентов часто отмечают рецидив, даже когда ДНК ВГВ подавлен до неопределяемых уровней в течение более 1 года, что делает конечные точки лечения неясными, при этом может потребоваться пожизненное лечение. Согласно рекомендациям AASLD, у HBeAg-положительных пациентов (без цирроза) после сероконверсии к анти-HBe, лечение аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов может быть прекращено после 12-месячного периода консолидации (т.е. 12 месяцев устойчиво нормальных уровней АЛТ и неопределяемыми уровнями ДНК ВГВ).

Гепатит В без коинфекции /сопутствующего заболевания

Лечение необходимо начинать немедленно, если у пациента развилась желтуха или декомпенсация, или если результаты биопсии печени указывают на умеренное или тяжелое воспаление и/или выраженный фиброз.

Согласно рекомендациям AASLD следует проводить противовирусную терапию у взрослых с иммунно-активным хроническим гепатитом В, которых определяют как HBeAg-положительных лиц с уровнями ДНК ВГВ >  20 тыс. МЕ/мл и уровнем АЛТ более, чем в 2 раза превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) или значимым заболеванием в прошлом; или HBeAg-отрицательным статусом с ЛНК ВГВ >2000 МЕ/мл и уровнем АЛТ более, чем в 2 раза превышающим ВГН, или наличием значимого гистологического заболевания.

Конечная точка лечения — это сероконверсия с HBeAg-положительного до HBeAg-отрицательного состояния с выработкой анти-HBe. Впрочем, у некоторых пациентов с сероконверсией HBeAg к анти-HBe могут по-прежнему наблюдаться низкие уровни ДНК ВГВ или колебания ДНК ВГВ в течение длительного времени. Таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет обострения гепатита В и реверсии положительного статуса HBeAg. При таком развитии событий таким пациентам может потребоваться повторное лечение. У пациентов с HBeAg-положительным, хорошо компенсированным заболеванием печени можно рассматривать возможность приема пегинтерферона, в особенности при гепатите В генотипа А, высоком уровне АЛТ и низком уровне ДНУ ВГВ сыворотки, так как он обеспечивает высокоустойчивый ответ после прекращения лечения. В некоторых исследованиях, в которых применяли оральные препараты и пегинтерферон, было отмечено, что изменения количественного уровня HBsAg во время лечения могут прогнозировать сероконверсию или потерю HBeAg.

В исследованиях было также показано, что уменьшение HBsAg может выступать прогностическим фактором потери HBsAg и устойчивого вирусологического ответа на отсутствие лечения. Были проведены многочисленные исследования, в которых изучали эффективность различных препаратов интерферона в качестве монотерапии или в составе комбинированного лечения вместе с аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. На сегодняшний день получены немногочисленные данные о безопасности и эффективности касательно комбинированной терапии пегинтерфероном и аналогами нуклеотидов/нуклеозидов, и использование этого подхода не рекомендуется.

К преимуществам терапии интерфероном / пегинтерфероном альфа относят короткий курс лечения, длительный ответ и отсутствие лекарственной резистентности, однако, эта терапия характеризуется неблагоприятными побочными эффектами и необходимостью парентерального введения с регулярным контролем пациента. Пегинтерферон предпочтителен по сравнению с не пегилированными формами, благодаря простоте применения.

К факторам, которые могут прогнозировать ответ на интерферон, относят:

  • Исходное значение АЛТ более, чем в 5 раз превышает ВГН
  • Исходный уровень ДНК ВГВ менее 20 тыс. МЕ/мл
  • Генотип ВГВ А или В.

Пациентов с подтвержденным вирусным прорывом можно переводить на другую противовирусную терапию с высоким барьером к резистентности или добавить второй противовирусный препарат с дополняющим профилем резистентности; на сегодня данных, которые позволили бы рекомендовать один из методов как предпочтительный над другими, недостаточно.

Цирроз

Терапию назначают с целью увеличения выживаемости и снижения заболеваемости и смертности вследствие заболеваний печени посредством профилактики печеночной недостаточности или необходимости в трансплантации печени. Для пациентов с декомпенсированным или компенсированным циррозом печени наилучший метод лечения предполагает монотерапию в виде энтекавира или тенофовира дизопроксила. Это снизит риск лекарственной резистентности, а также позволит достичь супрессии вируса перед трансплантацией печени у пациентов с декомпенсированным заболеванием.

Применения интерферона и пегинтерферона альфа избегают у пациентов с подтвержденным декомпенсированным циррозом печени по причине отмеченных высоких показателей серьезных нежелательных явлений, в том числе сепсиса и риска декомпенсации заболевания печени в связи с лечением.

Применение пегинтерферона альфа можно рассматривать лишь у отдельных пациентов с компенсированным циррозом печени и отсутствием портальной гипертензии. Адефовир может не быть наилучшим препаратом для применения в качестве монотерапии для пациентов с декомпенсированным циррозом печени по причине возможного высокого риска развития резистентности и нефротоксичности при его долгосрочном применении. Ламивудин в отдельности также не применяют в этой группе пациентов по причине риска обострения и развития печеночной недостаточности в связи с резистентностью к ламивудину.

В метаанализе 22 исследований изучали эффективность и безопасность различных оральных аналогов нуклеозидов/нуклеотидов у пациентов с декомпенсированным ВГВ-циррозом. Было установлено, что, несмотря на то, что все оральные аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов вызывали улучшение вирусологических, биохимических и клинических параметров через 1 год, эффективность ламивудина была ограничена лекарственной резистентностью, при этом эффективность адефовира была ограничена его мощностью и медленным началом действия.

Согласно рекомендациям AASLD, пациенты с клиническим компенсированным циррозом и ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл должны получать противовирусную терапию, независимо от уровня АЛТ, с целью снижения риска декомпенсации; пациенты с компенсированным циррозом и уровнями ДНК ВГВ > 2000 ед/мл должны получать лечение согласно рекомендациям касательно лечения HBeAg-положительного и HBeAg-отрицательного иммуноактивного хронического гепатита В.

В исследованиях было установлено, что супрессия вирусной ДНК ВГВ может останавливать естественное прогрессирование заболевания печени до декомпенсированного цирроза и в некоторых обстоятельствах было продемонстрировано улучшение гистологических свойств печени. На сегодняшний день нет данных об оптимальной длительности лечения при компенсированном циррозе; прекращение терапии требует тщательного наблюдения пациента.

Пациентов с хроническим гепатитом В с декомпенсированным циррозом необходимо направлять в центр трансплантации печени. При декомпенсированном циррозе применение пегинтерферона противопоказано. Для лечения рекомендуется применять повышенную дозу энтекавира. Тенофовира дизопроксил представляет собой альтернативный способ лечения пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Согласно полученным данным оба препарата безопасны и эффективны, впрочем, при долгосрочном применении аналогов нуклеозида, например, энтекавира, отмечали развитие лактоацидоза.

Коинфекции ВИЧ

ВГВ не оказывает существенного влияния на естественное течение ВИЧ-инфекции, однако, ВИЧинфекция и ее лечение может в значительной мере влиять на естественное течение гепатита В. При ВИЧ-инфекции возможна реактивация ВГВ. У пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ, могут отмечать снижение показателя сероконверсии и более высокие уровни ДНК ВГВ в сыворотке.

Согласно американским рекомендациям пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ получают антиретровирусную терапию (АРТ), которая включает препараты, активные против обоих вирусов, независимо от количества клеток CD4 или потребности в лечении ВГВ. Предпочтительные препараты — тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин. Большинство пациентов, получающих АРТ, также должны получать лечение гепатита В без ограничения по времени. Возможности лечения ограничены, если пациент отказывается от АРТ; препараты для лечения гепатита В прямого действия не следует применять без полного супрессирующего режима АРТ по причине возможного развития резистентности ВИЧ к АРТ.

Коинфекции гепатита D

Фульминантный гепатит, как правило, наблюдают при сочетанной инфекции вирусами гепатита В и D. Конечной точкой терапии является супрессия репликации вируса гепатита D, нормализация уровня АЛТ и улучшение гистологических показателей печени. Основой лечения в настоящее время является интерферон. Требуется долгосрочное лечение; впрочем, необходимо проведение дальнейших исследований для определения предпочтительной длительности лечения.

По данным одного из исследований применение интерферона альфа в высоких дозах характеризуется более выраженным вирусологическим, гистологическим и биохимическим ответом, по сравнению с применением интерферона альфа в низких дозах.

У большинства пациентов происходит рецидив после прекращения приема высоких доз интерферона альфа, однако улучшение гистологических параметров печени сохраняется в течение 10 лет. Пегинтерферон альфа 2b ранее был одобрен для применения при коинфекции вирусом гепатита D, однако, в некоторых странах его применение прекращено по коммерческим причинам (не связанным с безопасностью). Аналоги нуклеозидов или нуклеотидов продемонстрировали неутешительные результаты.

Беременность или кормление грудью

Следует рассмотреть необходимость противовирусной терапии, если вирусная нагрузка составляет более 200 тыс. МЕ/мл. Согласно полученным данным тенофовира дизопроксил является препаратом выбора у беременных пациентов с гепатитом В, с учетом превосходной безопасности и высоким барьером резистентности.

Согласно классификации Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) этот препарат относится к категории В препаратов для применения во время беременности, и его прием, как правило, начинают в третьем триместре. В одном рандомизированном контролируемом исследовании и в систематическом обзоре было продемонстрировано, что применение тенофовира дизопроксила в третьем триместре вызывало снижение показателя передачи от матери к ребенку при введении новорожденному вакцины против гепатита В и иммуноглобулина против гепатита В.

Ламивудин можно применять в третьем триместре беременности. Этот препарат продемонстрировал безопасность и снижение показателя перинатальной и внутриматочной передачи ВГВ при введении новорожденному вакцины против гепатита В и иммуноглобулина против гепатита В.

Женщин, забеременевших в ходе лечения пегинтерфероном или энтекавиром, следует перевести на более безопасный режим лечения. Длительность терапии для профилактики перинатальной передачи точно не установлена, и ее можно применять в течение 3 месяцев после родов или прекратить при рождении ребенка; прекращение в момент родов может иметь преимущества, так как в этом случае исключается взаимодействие препарата с грудным вскармливанием.

Грудное вскармливание после соответствующей неонатальной иммунопрофилактики не увеличивает показатели передачи, по сравнению с отсутствием грудного вскармливания, по данным обзора 10 исследований. Безопасность противовирусных препаратов при грудном вскармливании в достаточной мере не изучали, и при отсутствии противопоказаний производители препаратов могут рекомендовать избегать грудного вскармливания.

В США детям, рожденным у HBsAg-положительных матерей, следует вводить моновалентную вакцину против гепатита В и иммуноглобулин против гепатита В (ИГГВ) в течение 12 часов после рождения. Если HBsAg-статус матери неизвестен, ребенок должен получить вакцину против гепатита В в течение 12 часов после рождения, кроме того, дети, масса которых составляет менее 2000 г, также должны получать ИГГВ. Если масса ребенка составляет более 2000 г, следует определить HBsAg-статус матери, и, если он положительный, необходимо ввести ИГГВ ребенку в кратчайшие сроки в течение 7 дней. У детей, рожденных у HBsAg-положительных матерей, следует проводить анализ на HBsAg и антитела к поверхностному антигену вируса гепатита B в возрасте 9–12 месяцев или через 1–2 месяца после завершения введения серии вакцин против гепатита В. Дети, рожденные у HBsAg-отрицательных матерей, должны получить одну дозу вакцины против гепатита В в течение 24 часов после рождения (если медицинское состояние стабильно, и масса при рождении составляет более 2000 г), или одну дозу в биологическом возрасте 1 месяц или при выписке из больницы, если масса тела составляет менее 2000 г.

Дети

У большинства детей течение хронического гепатита В проходит бессимптомно. В целом консервативный подход к лечению гепатита В считается приемлемым, ввиду нехватки клинических данных и терапевтических методов. Согласно заключению экспертной группы Фонда по лечению гепатита В в состоянии неактивного носительства показания к лечению отсутствуют, и преимущества лечения детей на иммунотолерантной стадии отсутствуют, ввиду высокого риска развития лекарственной резистентности.

Согласно рекомендациям AASLD необходимость лечения следует рассматривать у детей, у которых уровень АЛТ превышает ВГН более, чем в 1,3 раза, если уровни АЛТ остаются повышенными в течение более 6 месяцев при повышении значений ДНК ВГВ. Впрочем, уровни ДНК ВГВ у детей, как правило, очень высоки; при уровне < 10^4 МЕ/мл терапию можно отложить до исключения других этиологических факторов заболевания печени и спонтанной сероконверсии HBeAg.

У детей на иммуноактивной стадии или стадии реактивации биопсия печени может помочь принять решение о терапии, и наличие в семейном анамнезе заболевания печени, в особенности гепатоцеллюлярной карциномы, в некоторых случаях может быть причиной раннего лечения.

Лечение должно быть назначено врачом, имеющим опыт в лечении детей с гепатитом В. При необходимости лечения, согласно рекомендациям AASLD, интерферон альфа 2b одобрен для применения у детей в возрасте ≥ 1 года, ламивудин и энтекавир одобрены для применения у детей в возрасте ≥ 2 лет (при этом энтекавир ассоциируется с меньшим риском резистентности), тенофовира дизопроксил одобрен для применения у детей в возрасте ≥ 12 лет.

Пегинтерферон альфа 2а одобрен для лечения гепатита С у детей в возрасте ≥ 5 лет, и при хроническом гепатите В можно, при необходимости, рассматривать его применение вне зарегистрированных показаний. Рекомендованная длительность лечения интерфероном 2b составляет 24 недели. Согласно рекомендациям AASLD длительность лечения, которую изучали для пероральных противовирусных препаратов, составляет от 1 до 4 лет; сероконверсию HBeAg можно использовать в качестве терапевтической конечной точки пероральных противовирусных препаратов, с продлением терапии еще на 12 месяцев для консолидации (как у взрослых). Важно продолжать наблюдение детей с хроническим гепатитом В до взрослого возраста.

Список источников
  • Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016 Jan;63(1):261-83.
  • European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-98
  • Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut. 2005;54:1009-1013.
  • Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365:123-129.
  • Kao JH, Wu NH, Chen PJ, et al. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol. 2000;33:998-1002.
  • Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.
  • World Health Organization. Hepatitis B: fact sheet. July 2017
  • BMJ

Просмотров: 1961
avatar
  Подписаться  
Уведомление о