Инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейн Барр) клинические рекомендации

Инфекционный мононуклеоз МКБ B27

Инфекционный мононуклеоз (ИМ), также называемый железистой лихорадкой, является клиническим синдромом, который чаще всего вызывается вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ). 

Другие причины мононуклеозного синдрома наблюдаются значительно реже. Диагноз «инфекционный мононуклеоз» главным образом применяют, если синдром вызван вирусом Эпштейна–Барр; диагноз «мононуклеозный синдром» необходимо применять, если синдром имеет этиологию, не связанную с ВЭБ.

ИМ обычно проявляется у подростков и молодых взрослых как лихорадочное заболевание с болью в горле и увеличенными лимфатическими узлами. Обычно наблюдается атипичный лимфоцитоз и положительный тест на гетерофильные антитела. Заболевание у детей, как правило, протекает в умеренно выраженной форме, но более тяжело у взрослых. После разрешения острого заболевания обычно следует пожизненное носительство латентной инфекции, причем у более 90% взрослого населения, инфицированного во всем мире.

Инфекции, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, могут протекать бессимптомно, вызывают незначительно выраженные, неспецифические симптомы или вызывают инфекционный мононуклеоз с симптомами и усталостью продолжительностью до 6 месяцев или более.

Этиология

Вирус Эпштейн-Барр (EBV), также известный как вирус герпеса человека 4, является этиологическим агентом примерно в 80-90% случаев инфекционного мононуклеоза. В оставшихся случаях синдром мононуклеоза, не связанный с вирусом Эпштейн-Барр, также может быть вызван вирусом герпеса человека 6 (9%), ЦМВ (5-7%), ВПГ-1 (6%) и редко стрептококковыми пиогенами, Toxoplasma gondii, ВИЧ-1, аденовирусом , а также Corynebacterium diptheriae, Francisella tularensis, вирусами гепатита A и B, краснухи или энтеровирусами. Этот синдром может быть также вызван заболеваниями соединительной ткани, злокачественными новообразованиями и медикаментозными реакциями. Этиология большинства случаев инфекционного мононуклеоза, не связанных с вирусом Эпштейн-Барр, остается неизвестной.

Заражение людей происходит главным образом через слюну, отсюда и название заболевания — «болезнь поцелуев«. В одном исследовании у всех пациентов с ИМ, вызванным EBV, вирус выделялся из ротоглотки в течение 6 месяцев после начала заболевания.

В проспективном исследовании 22 из 24 здоровых людей с прошлым анамнезом инфекции EBV выделяли вирус со слюной в течение 15 месяцев. Нет доказательств сексуального пути передачи вируса ЭБ. Было показано, что у молодых женщин, риск EBV сероконверсии возрастает с увеличением числа сексуальных партнеров. В одном исследовании риск заражения EBV был ниже среди студентов университета, которые всегда использовали презерватив, чем среди тех, кто имел половые сношения без презервативов. Поскольку в половых выделениях уровень EBV значительно ниже по сравнению со слюной, половой акт, вероятно, не самый важный путь передачи. Однако и слюна, и генитальные выделения считаются неэффективными путями передачи.

Сообщалось о редких случаях передачи EBV через продукты крови, при трансплантации органов и о внутриматочной передаче. Риск приобретения EBV инфекции при переливании крови является крайне низким. Люди и, возможно, приматы, являются единственным известным резервуаром EBV. Определение четких факторов риска невозможно из-за высокой распространенности инфекции (свыше 90% инфицированных людей являются взрослыми).

Патофизиология

Вирус Эпштейн-Барр (EBV) имеет литический и латентный жизненные циклы. Ранняя первичная инфекция (литическая), вероятно, встречается в орофарингеальных В-клетках, когда EBV напрямую контактирует с этими клетками через тонзиллярные крипты. Циркулирующие В-клетки затем переносят инфекцию в печень, селезенку и периферические лимфатические узлы, что вызывает гуморальный и клеточный иммунный ответ на вирус. Антитела, продуцируемые в ответ на инфекцию, направлены против структурных белков EBV, таких как вирусные капсидные антигены (VCA), ранние антигены (EAs) и ядерный антиген EBV (EBNA); эти антитела используются для серологического диагноза EBV-инфекции. Быстрый клеточный ответ Т-клетками имеет решающее значение для подавления первичной инфекции EBV и определяет клиническую экспрессию EBV-инфекции.

Симптоматическая первичная инфекция, вызванная вирусом ЭБ, обычно сопровождается скрытой стадией. Латентная инфекция связана с самореплицирующейся внехромосомной нуклеиновой кислотой, эписомами.

При латентной инфекции, вызванной EBV, вирус удлиняет продолжительность жизни инфицированных лимфоцитов; то есть он преобразует нормальные лимфоциты человека с ограниченным сроком жизни in vitro в непрерывные клеточные линии. У здорового серопозитивного по вирусу ЭБ взрослого приблизительно 0,005% циркулирующих В-клеток инфицированы EBV. Вполне вероятно, что при латентности наблюдаются низкие уровни продолжающейся репликации вируса и инфекции В-клеток в тонзиллярных и лимфоидных тканях, контролируемых остаточными популяциями EBV-специфических Т-клеток. Наблюдательное исследование у пациентов с бессимптомной первичной инфекцией свидетельствует о том, что симптомы могут возникать из-за гиперактивного иммунного ответа, а не самой вирусной инфекции.

Ключевые диагностические факторы

  • Шейная или генерализованная лимфоаденопатия:
    • Узлы обычно болезненные.
    • Наиболее заметными они становятся после второй недели болезни.
    • Наблюдается в 94% случаев.
  • Фарингит:
    • Часто напоминает фарингит, вызванный Streptococcus pyogenes.
    • Проходит на второй неделе.
    • Петехии могут обнаруживаться на мягком небе.
    • Обнаруживаются у 84% больных.
  • Лихорадка:
    • Изменяется от 37,8 ° C до 41,1 ° C; обычно < 38,9 ° C.
    • Длится 1-2 недели; редко до 5 недель.
    • Обнаруживается в 76% случаев.
  • Прочие диагностические факторы:
    • Спленомегалия (Увеличение начинается в первую неделю. Длится 3-4 недели)
    • Гепатомегалия (Чаще встречается у детей младшего возраста. Повышение аминотрансфераз выявляется чаще, чем обнаруживается гепатомегалия)
    • Сыпь:
      • Встречается в 10% случаев и у одной трети пациентов педиатрических отделений.
      • Появляется в первые дни болезни; длится 1 неделю. Может быть эритематозной, макулярной, папулезной или морбилиформной.
      • Макулопапулезная зудящая сыпь обычно наблюдается у взрослых с инфекционным мононуклеозом после начала лечения ампициллином, амоксициллином или бета-лактамными антибиотиками при фарингите.
      • Отек слизистой оболочки и век чаще встречается у взрослых.
    • Желтуха
      • Взрослые с меньшей вероятностью имеют боль в горле и лимфаденопатию, но чаще имеют гепатомегалию и желтуху (из-за гепатита). Вовлечение печени при острой EBV-инфекции проявляется в виде умеренного гепатита с преимущественно холестатическими признаками, но не всегда проявляется как клинически выраженная желтуха.Общая частота желтухи у подростков и взрослых составляет около 9%.

Диагностика

Инфекционный мононуклеоз может развиться у людей с первичным инфицированием вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), но такое возникает не во всех случаях и зависит от возраста заражения и других факторов организма хозяина.

Анамнез и клиническое обследование

В развитых странах подозреваемый инфекционный мононуклеоз у пациентов возрастом 10– 30 лет проявляется лихорадкой, утомляемостью, чувством общего недомогания, фарингитом и шейной или генерализованной лимфаденопатией.

фарингит при инфекционном мононуклеозе

Для заболевания типично постепенное развитие, но у некоторых пациентов может наблюдаться резкое начало. У детей младшего возраста могут наблюдаться симптомы, подобные таковым у взрослых, но чаще инфекция у детей является субклинической или имеет легкую степень с неспецифическими симптомами. Симптомы мононуклеозного синдрома, не связанного с ВЭБ, обычно менее выражены. Легкие продромальные симптомы, которые длятся в течение нескольких дней, включают чувство общего недомогания, утомляемость, иногда лихорадку, и переходят в острую фазу.

Клиническая картина инфекционного мононуклеоза у детей и взрослых с ослабленным иммунитетом может быть аналогичной картине заболевания у пациентов со здоровым иммунитетом. Симптомы инфекционного мононуклеоза могут разрешаться в течение нескольких дней или могут сохраняться на 3–4 недели (у некоторых пациентов до 8 недель). В отдельных случаях может возникать двухфазное заболевание с усугублением симптомов после первичного улучшения. Полное разрешение некоторых симптомов инфекционного мононуклеоза, как, например, утомляемость, может занять несколько месяцев.

В течение длительного времени необходимо проводить мониторинг людей с ИМ на предмет возможного развития осложнений, среди которых обструкция дыхательных путей, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Диагностические исследования

ИсследованиеРезультат
Развернутый анализ крови
  • Лимфоцитоз с более чем 50% лимфоцитов определяется в 70% случаев. Является самым высоким на второй и третьей неделе.
  • Атипичный лимфоцитоз более 10% наблюдается в 90% случаев, но не специфичен для вируса Эпштейн-Барр (EBV).
  • Анемия и ретикулоцитоз указывают на развитие гемолитической анемии, вторичной по отношению к EBV-инфекции
  • Гематологические нарушения могут отсутствовать у детей младшего возраста. • Чувствительность этого теста умеренная.
  • Лимфоцитоз 
  • Атипичные лимфоциты
Выявление гетерофильных антител
  • Неспецифическая при инфекции, вызванная вирусом ЭпштейнБарр (EBV). IgM-антитела агглютинируют эритроциты других видов. 
  • Обычно используемый тест Monospot — это быстрый качественный тест на агглютинацию с использованием лошадиных или бычьих эритроцитов.
  • Распространенность в острой фазе варьирует от 50% до 85% в зависимости от возраста. После обнаружения может сохраняться в течение 6-12 месяцев.
  • Для 6 различных коммерческих тестов для гетерофильных антител чувствительность варьировала от 81% до 95%, а специфичность варьировала от 98% до 100%. Однако эти тесты могут быть менее чувствительными при раннем заболевании у взрослых. Ложно-отрицательные результаты в 25% обнаруживаются в первую неделю и от 5% до 10% в течение второй и третьей недели. Почти 10% взрослых пациентов с инфекционным мононуклеозом будут иметь отрицательный результат на гетерофильные антитела. Тест может также быть отрицательным у детей в возрасте до 4 лет. Ложноположительные тесты возможны у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, ЦМВ, токсоплазмозом, краснухой и лимфомой. Ложноположительные тесты также возможны у пациентов с острым ретровирусным синдромом при ранней ВИЧ-инфекции.
  • Пациентам с симптомами инфекционного мононуклеоза и лимфоцитозом, но с отрицательными гетерофильными антителами показано тестирование на наличие EBV-специфических антител.
  • Выявляются гетерофильные антитела
EBV-специфические антитела
  • Этот тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью и более чувствителен, чем тест на гетерофильные антитела; чувствительность 6 коммерческих тестов колебалась от 95% до 99% и специфичность от 86% до 100%. Этот тест часто положителен у маленьких детей с бессимптомным заболеванием.
  • Специфические антигены важны для дифференциации острой и перенесенной инфекции.
  • VCA-IgM у большинства пациентов обнаруживается с началом симптомов, с пиками в течение 2 — 3 недель и не определяется через 4 месяца.
  • Пик VCA-IgG достигается через 2 — 3 месяца и сохраняется на всю жизнь.
  • Антитела к ранним антигенам (ЭА) поднимаются в острой стадии, становятся неопределяемыми на 3-4 месяце и могут вновь появляться с реактивацией инфекции EBV. EA-антитела также обнаруживаются у некоторых клинически здоровых людей.
  • EBNA-антитела повышаются в фазе разрешения и остаются жизнеспособными. Эти антитела развиваются через 6-8 недель и могут быть использованы для идентификации перенесенной инфекции или в качестве доказательства для исключения острой EBV-инфекции.
  • Обнаружение EBV антител, VCA-IgG, VCA IgM и EBNA возможно в спинномозговой жидкости у больных с EBV энцефалитом.
  • EBV-специфические антитела к: VCA-IgM, VCA IgG, EA, EBV EBNA
ПЦР в реальном времени
  • ПЦР в реальном времени выполняется, когда амплифицированная ДНК обнаруживается по мере проведения реакции в реальном времени. Тест имеет 95% чувствительность и 97% специфичности при первичной EBV инфекции. Метаанализ показал, что объединенная чувствительность для обнаружения ДНК EBV с помощью ПЦР составляла 77%, а объединенная специфичность составляла 98%.
  • Это дорогая методика и широко она не используется в клинической практике.
  • Тест может быть полезен для диагностики серологически неопределенной EBV инфекции.
  • Тест амплификации нуклеиновой кислоты EBV (NAAT) полезен для обнаружения EBV в спинномозговой жидкости пациентов с энцефалитом EBV.
  • Обнаружение ДНК EBV
УЗИ органов брюшной полости
  • Это не обычное исследование, но оно может помочь обнаружить спленомегалию, когда это не очевидно при клиническом обследовании. Если у пациента со спленомегалией EBV-специфические лабораторные анализы отрицательны, следует обратиться к другому диагнозу, чтобы объяснить спленомегалию.
  • Метод может использоваться для мониторинга размера селезенки, а также для проверки нормализации размера, прежде чем разрешить пациенту принимать участие в контактных видах спорта.
  • Спленомегалия

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
Фарингит, вызванный группой А стрептококков
  • Фарингит, вызванный вирусом ЭпштейнБарр (EBV) может быть клинически неотличим от стрептококкового фарингита
  • Бактериологический посев материала из горла на стрептококки группы А положительный. Тем не менее, от 3% до 30% пациентов с ИМ могут иметь положительную культуру посева из горла для стрептококка группы А, а дифференцировка состояния носительства от истинной стрептококковой инфекции у пациентов с ИМ может быть сложной задачей. Если есть сильное подозрение относительно EBV, проведение рутинного анализа на стрептококк группы А не требуется.
  • Антибиотики следует использовать только для необычных случаев истинной сопутствующей стрептококковой инфекции после подтверждения выделения из горла стрептококков группы А. Ненужное использование ампициллина, амоксициллина или других бета-лактамов часто приводит к появлению сыпи у пациентов с ИМ.
Гепатит А
  • Проявляется лихорадкой, болью в животе, желтухой и слабостью.
  • Часто наблюдается гепатомегалия.
  • Отек век, фарингит, лимфаденопатия, спленомегалия и атипичный лимфоцитоз обычно отсутствуют при гепатите А.
  • Аминотрансферазы (ALT/ АСТ) повышены в 10 раз или более.
  • Положительный результат серологического исследования на гепатит А.
  • Анализ на гетерофильные антитела отрицательный.
Острая ВИЧ-инфекция
  • Ранняя ВИЧ-инфекция может вызвать острое заболевание с лихорадкой, недомоганием, лимфаденопатией и макулопапулезной, бледной сыпью.
  • Менее выражен фарингит; более часто появляется сыпь; наличие диареи, связанной с ВИЧ.
  • Результат исследования плазмы с вирусной нагрузкой (ПВЛ) является положительным.
  • Тест ELISA на ВИЧ положителен. Однако, результат часто отрицателен при острой инфекции и ИМ может давать ложно-положительный результат.
Аденовирусы
  • Насморк, кашель, пневмония, конъюнктивит, диарею обычно выявляют при аденовирусной инфекции.
  • Мазки из носоглотки для получения культуры респираторных вирусов положительны на аденовирусы.
Вирус герпеса человека-6
  • Частое лихорадочное заболевание раннего детства; заболевание характеризуется 3-5- дневной лихорадкой, за которой следует появление типичной экзантемы в виде розовых макул и папул, которые появляются после снижения температуры на туловище, шее, проксимальных конечностях и иногда на лице.
  • Длительный лихорадочный синдром мононуклеоза у взрослых.
  • Анти-HHV-6 IgM и IgG положительны.
Инфекция ЦМВ
  • Инфекция цитомегаловируса (ЦМВ) у здоровых людей может быть бессимптомной или симптомы могут напоминать синдром мононуклеоза (лихорадка, недомогание, фарингит).
  • При осмотре можно обнаружить лимфаденопатию и спленомегалию.
  • Может наблюдаться повышение показателей аминотрансферазы или щелочной фосфатазы.
  • Серологический анализ на цитомегаловирус (CMV IgM) является наиболее доступным и часто достаточным методом диагностики у пациентов со здоровым иммунитетом.
  • Если возможно, выделяют вирусную культуру, проводят ПЦР или определяют антиген рр65
Вирус простого герпеса-1
  • Экссудативный фарингит, гингивостоматит, одинофагия.
  • Вирусная культура, выделенная из мазка из горла и ПЦР являются положительными для вируса простого герпеса-1.

Лечение

ИМ, как правило самоограничивающееся состояние, которое не требует никакого специального лечения. Основой терапии является поддерживающее лечение. Поддерживающее лечение включает в себя хорошую гидратацию, жаропонижающие и болеутоляющие средства, такие как парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты. Аспирин не должен назначаться детям из-за возможности развития синдрома Рея.

Отдых является частой рекомендацией, но его польза неизвестна при лечении ИМ. При инфекционном мононуклеозе во избежание возможного разрыва селезенки желательно воздержаться от активного спорта (включая контактный спорт) в первые 3-4 недели заболевания.

Ацикловир временно снижает вирусную пролиферацию в ротоглотке, но не помогает при разрешении симптомов заболевания или уменьшении частоты осложнений. Поэтому ацикловир и аналогичные противовирусные препараты не назначаются.

Тяжелое заболевание

Больные с тяжелым системным проявлением ИМ и осложнениями должны направляться в больницу. Системные кортикостероиды нужно использовать у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, тяжелой тромбоцитопенией (<20,000 тромбоцитов/мм3) и гемолитической анемией.Эти краткосрочные осложнения встречаются редко, но требуют оперативного лечения.

Тяжелая обструкция, наблюдающаяся у 1-5% пациентов, вызвана увеличением миндалин и лимфатических узлов в ротоглотке. Системные кортикостероиды могут улучшить симптомы обструкции, но может потребоваться интубация, трахеостомия, или, в крайних случаях, удаление миндалин.

Тяжелая тромбоцитопения развивается менее чем в 1% случаев, хотя умеренная тромбоцитопения является более распространенной. У большинства больных она разрешается в течение 4-6 недель и, вероятно, связана с разрушением тромбоцитов в селезенке или антитромбоцитарными антителами. Не существует четкого взаимодействия между клинической тяжестью заболевания при ИМ и числом тромбоцитов. Системные кортикостероиды могут оказаться полезными, и при иммунной тромбоцитопении успешным может быть внутривенное введение иммуноглобулина (IVIG).

Гемолитическая анемия развивается в 1-3% случаев и скорее всего является результатом выработки антител против эритроцитов. Это обычно происходит на второй и третьей неделе заболевания и разрешается в течение 2-х недель. Системные кортикостероиды могут ускорить разрешение симптомов.

Хотя кортикостероиды обычно зарезервированы для тяжелых осложнений, некоторые практикующие врачи лечат пациентов с ИM кортикостероидами для облегчения симптомов. В одном исследовании лечение кортикостероидами обеспечивало облегчение боли в горле в краткосрочной перспективе (более 12 часов), но это преимущество было потеряно через 24, 48 и 72 часа. В целом на сегодня, существует недостаточно доказательств, позволяющих рекомендовать терапию кортикостероидами для контроля симптомов при ИM. Исследования эффективности лечения кортикостероидами единичны, гетерогенны и некачественны. Также отсутствуют исследования побочных эффектов, потенциальных побочных эффектов или осложнений, особенно в долгосрочной перспективе.

Постинфекционный синдром хронической усталости

Сообщаемая частота этого синдрома у пациентов с анамнезом ИМ варьирует в разных источниках, но в целом он не считается очень распространенной. Несколько небольших исследований показали рост вероятности того, что вирус Эпштейн-Барр (EBV) может сыграть определенную роль в патогенезе синдрома хронической усталости в подгруппах этих пациентов. До сих пор нет достоверных данных о том, чтобы рутинно считать вирус ЭБ этиологическим агентом этого широко распространенного синдрома. Скорее, новые данные свидетельствуют о том, что пост-инфекционный синдром хронической усталости представляет собой общий и стереотипный результат действия нескольких вирусных и невирусных инфекций.

В продольном когортном исследовании у половины молодых пациентов с синдромом хронической усталости после ИМ с длительной нетрудоспособностью отмечалось значительное улучшение, в том числе в виде занятости на полный или неполный рабочий день, тем самым подтверждая лучшие результаты, чем ожидалось.

Список источников
  • Bottieau E, Clerinx J, Van den Enden E, at al. Infectious mononucleosis-like syndromes in febrile travelers returning from the tropics. J Travel Med. 2006;13:191-197.
  • Niederman JC, Evans AS, Subrahmanyan L, et al. Prevalence, incidence and persistence of EB virus antibody in young adults. N Engl J Med. 1970;282:361-365.
  • Vetsika EK, Callan M. Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus. Expert Rev Mol Med. 2004;6:1-16.
  • Katz BZ. Update on chronic fatigue syndrome and Epstein-Barr virus. Pediatr Ann. 2002;31:741-744
  • Ganzel TM, Goldman JL, Padhya TA. Otolaryngologic clinical patterns in pediatric infectious mononucleosis. Am J Otolaryngol. 1996;17:397-400.
  • Chapman AL, Watkin R, Ellis CJ. Abdominal pain in acute infectious mononucleosis. BMJ. 2002;324:660-661.
  • Bolis V, Karadedos C, Chiotis I, et al. Atypical manifestations of Epstein-Barr virus in children: a diagnostic challenge. J Pediatr (Rio J). 2016 Mar-Apr;92(2):113-21.
  • Visser E, Milne D, Collacott I, et al. The epidemiology of infectious mononucleosis in Northern Scotland: a decreasing incidence and winter peak. BMC Infect Dis. 2014 Mar 20;14:151.
  • Dowd JB, Palermo T, Brite J, et al. Seroprevalence of Epstein-Barr virus infection in U.S. children ages 6-19, 2003-2010. PLoS One. 2013 May 22;8(5):e64921.
  • bmj

Просмотров: 25121
avatar
  Подписаться  
Уведомление о