лихорадка денге клинические рекомендации

Лихорадка Денге

Инфекция денге, имеющая глобальное значение, представляет собой арбовирусную инфекцию, передаваемую комаром рода Aedes (в основном Aedes aegypti, но также A albopticus), – насекомым, которое можно обнаружить в тропических и субтропических регионах.

Существует 4 различных по антигенному составу серотипов вируса денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Они представляют собой РНК-вирусы, принадлежащие к роду Flavivirus/семейству Flaviviridae, который также включает вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус Зика и вирус энцефалита Сент-Луиса. Инфекция вируса денге вызывает широкий спектр тяжелых и не тяжелых клинических проявлений.

Этиология

Инфекция денге вызывается 4 антигенно отличающимися серотипами вируса: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Они являются РНК-вирусами, принадлежащим к роду Flavivirus (флавивирус) / семейства Flaviviridae (флавивирусов), которое также включает вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус японского энцефалита, вирус Зика и вирус энцефалита Сент-Луис. Об инфекции, сочетающей более одного серотипа, сообщалось в 48% вспышек. Серотип DENV-2 был доминирующим серотипом во вспышках, которые происходили до 2000 года, DENV-3 превалировал в 2000–2009 годах, а DENV-1 стал преобладающим после 2010 года. Все 4 подтипа могут вызывать тяжелое заболевание; однако есть доказательства, что специфические серотипы могут повысить риск возникновения тяжелой инфекции.

Первичными переносчиками при распространении инфекции являются комары Aedes aegypti (комары жёлтолихорадочные), значительно одомашненные, кусающие днем (наиболее активны в период сумерек и на рассвете) комары. Однако, причиной распространения вируса денге является и другой вид, Aedes albopictus (азиатский тигровый комар). Хотя комары имеют азиатское происхождение, теперь они распространены в Африке, Европе и США. Международные поездки и транспортировка товаров привели к распространению как переносчиков, так и самого вируса, что сделало лихорадку денге глобальной инфекцией. Комары рода Aedes также являются переносчиком вирусов Зика и Чикунгунья.

Эволюция, адаптация и изменение вирулентности вируса денге происходили в течение многих столетий. Точные доказательства происхождения вируса отсутствуют; однако полагается, что он происходит либо из Африки, либо из Азии. Сообщается, что некоторые серотипы имеют дикие циклы (т.е., часть продолжительности жизненного цикла патогена происходит циклично между дикими животными и переносчиками), но он является, в сущности, вирусом человека. Цикл развития вируса до передачи человеку происходит в эпителиальной клеточной оболочке средней кишки комара.

В каждом серотипе вируса возникает значительная генетическая вариация, вследствие чего формируется филогенетически отличающиеся генотипы. Вирион состоит из 3 структурных белков плюс липопротеиновая оболочка и 7 неструктурных белков, из которых неструктурный белок 1 (NS1) имеет диагностическое и патологическое значение. Инфицирование каким-либо одним серотипом обеспечивает пожизненный иммунитет к данному специфическому серотипу; однако перекрестный иммунитет к другим серотипам длится всего несколько месяцев. Некоторые исследования показали, что инфицирование серотипом DENV-1 или DENV-2 может привести к более тяжелой инфекции.

Наравне с передачей комарами, вирус денге также может передаваться через продукты крови, кожно-слизистое воздействие или травмы от укола иглой. По результатам одного исследования передача лихорадки денге через продукты крови составляет приблизительно 37%.

Патофизиология

Патогенез связан с иммунным ответом хозяина, который вызван заражением вирусом денге. Первичная инфекция обычно имеет доброкачественный характер; однако вторичное инфицирование другим серотипом или множественными инфекциями с различными серотипами может привести к инфекции тяжелой степени, которая в зависимости от клинических признаков может быть классифицирована как геморрагическая лихорадка денге (ГЛД) или шоковый синдром денге (ШСД).

Инкубационный период заболевания составляет от 4 до 10 дней. Не нейтрализующие, перекрестно-реактивные антитела, вызванные предшествующей первичной инфекцией, участвуют в феномене антитело-зависимого усиления (AЗУ), которое вызывает тяжелую вирусную нагрузку. Основными областями репликации вируса являются клетки моноцитарно-макрофагальной клеточной линии, но вирус также может поражать другие ткани в организме, такие как печень, головной мозг, поджелудочную железу и сердце.

В патогенез вовлечены антигенпрезентирующие дендритные клетки, гуморальный иммунный ответ и клеточно-опосредованный иммунный ответ. Пролиферация Т-клеток памяти и продуцирование провоспалительных цитокинов приводит к дисфункции васкулярных эндотелиальных клеток, что приводит к пропотеванию плазмы. Наблюдается более высокая концентрация цитокинов, таких, как гамма интерферон, фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа и интерлейкин-10, а также снижение уровня оксида азота и некоторых факторов комплемента. NS1 является модулятором пути комплемента и влияет на низкие уровни факторов комплемента. После инфицирования специфические перекрестно-реактивные антитела, а так же как и CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, остаются в организме в течение многих лет.

Отличительной чертой ГЛД и ШСД является пропотевание жидкости через сосуды, что вызывает повышение гематокрита, гипоальбуминемию и развитие плевральных выпотов или асцита. Предварительные данные указывают на то, что транзиторная дисфункция эндотелиального гликокаликсного слоя приводит к пропотеванию жидкости через сосуды. Существует также склонность к возникновению кровотечений, связанная с тяжелой тромбоцитопенией и нарушениями коагуляции.

При тяжелой инфекции потеря внутрисосудистой жидкости приводит к гипоперфузии тканей, что вызывает лактоацидоз, гипогликемию, гипокальциемию и, в конечном итоге, к полиорганной недостаточности. Полиорганная недостаточность, включая миокардит, энцефалопатию и некроз клеток печени, также может быть результатом прямого поражения тканей вирусом и последующего их воспаления.

У младенцев во время первичного инфицирования может возникнуть тяжелая инфекция денге (которая обычно доброкачественная) вследствие трансплацентарной передачи материнских антител от матери, обладающей иммунитетом, что впоследствии усиливает иммунный ответ ребенка на первичную инфекцию.

Возможна коинфекция вирусом Чикунгунья или вирусом Зика (или и тем и другим). Также возможно коинфицирование малярией. Полиморфизм ФНО-альфа (-308) был связан с предрасположенностью к вирусу денге.

Диагностика

Лихорадка денге – это заболевание, подлежащее обязательной регистрации. В денге-эндемичных регионах следует в кратчайшие сроки сообщать уполномоченным органам о случаях подозрения на лихорадку денге, а также о вероятных и подтвержденных случаях лихорадки денге, с целью принятия соответствующих мер для предотвращения передачи вируса денге.

Ранний диагноз затруднен, так как клиническая картина похожа на многие другие вирусные и бактериальные инфекции. Повторные появляющиеся арбовирусные инфекции, такие как чикунгунья и вирус Зика, клинически неотличимы от лихорадки денге без лабораторных исследований, и важно различать эти инфекции, поскольку они могут вызывать подобные симптомы, особенно во время острой фазы.

Пациенты с вирусом денге могут быть бессимптомными или иметь лихорадку неясного генеза (вирусный синдром). Когда у пациента наблюдается клиника геморрагической лихорадки денге (ГЛД), либо шокового синдрома денге (ШСД), его может быть трудно отличить от других причин шока. Поэтому лабораторные исследования играют важную роль в диагностике с первого дня заражения. Диагноз лихорадки денге следует рассматривать у любого пациента с лихорадкой, генерализованной гиперемией кожи, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Установление правильного диагноза на ранней стадии инфекции важно для лечения и предотвращения осложнений.

Анамнез

Диагноз ЛД следует подозревать у любых пациентов, проживающих в странах, где инфекция денге является эндемической или у путешествующих из таких районов в течение последних 2 недель.

После инкубационного периода (4-10 дней) симптомы обычно начинаются остро. Лихорадка характерна для инфекции. Очень часто она имеет острое начало с очень высокими пиками от 39,4 ° C до 40,5 ° C. Она также может быть двухфазной и иметь ремитирующий характер или быть субфебрильной. Лихорадка обычно длится приблизительно от 5 до 7 дней и может вызвать фебрильные судороги или делирий у маленьких детей. Быстрое выздоровление может указывать на то, что пациент с инфекцией денге вот-вот вступит в критическую фазу заражения.

Типичными являются боли, особенно боли в спине, артралгия, миалгия и боль в костях. Головная боль также распространена, обычно она постоянна и локализуется в лобной части головы. Она обычно уменьшается в течение нескольких дней. Тяжелая ретроорбитальная боль при движении глаз или при небольшом надавливании на глазное яблоко, также распространена. Чаще всего сообщается о таких симптомах, как лихорадка (98%), головная боль (76%), слабость (76%) и астения (74%).

Также могут присутствовать симптомы нарушения желудочно-кишечного тракта (например, анорексия, тошнота / рвота, дискомфорт / боль в эпигастральной области), летаргия / беспокойство, коллапс или головокружение. Часто пациент будет сообщать об отсутствии аппетита и / или изменениях вкусовых ощущений. Желудочно-кишечные симптомы, слабость и головокружение могут быть более выраженными в ГЛД.

Симптомы поражения дыхательных путей (например, кашель, боль в горле) обычно отсутствуют; однако, могут возникать атипично при легкой инфекции.

Физикальное обследование

Диффузная гиперемия кожи, шеи и грудной клетки развивается на начальной стадии инфекции. Обычно на третий или четвертый день лихорадки она превращается в макулопапулезную сыпь или сыпь, похожую на таковую при краснухе, которая распространяется по всему телу. Покраснение бледнеет при нажатии на пораженные участки кожи. Сыпь исчезает со временем и появляется как островки бледных областей во время фазы выздоровления.

лихорадка денге сыпь на коже
Типичная гиперемия с островами нормальной кожи у пациентов с лихорадкой денге

Геморрагические признаки включают петехии, пурпуру или положительный тест жгута (выполняется путем раздувания манжеты кровяного давления до точки между систолическим и диастолическим давлением крови в течение 5 минут, тест положительный, если на предплечье появляются ≥10 петехий на квадратный дюйм). Более значимое кровотечение может проявляться как носовое кровотечение, кровотечение десен, кровавая рвота, мелена, вагинальное кровотечение (у женщин детородного возраста) или кровотечение с места венепункции. Эти признаки могут встречаться либо с ЛД, либо с ГЛД.

Может присутствовать гепатомегалия. Утечка плазмы является признаком ГЛД, и клинические доказательства этого включают наличие асцита, постурального головокружения или плеврального выпота.

Сосудистый коллапс (т. е. холодная липкая кожа, быстрый и слабый импульс с уменьшением импульсного давления <20 мм рт.ст. с пониженным диастолическим давлением, постуральная капля артериального давления > 20 мм рт.ст., время наполнения капилляра > 3 секунды, снижение выхода мочи) указывает на наличие шока и поддерживает диагностику ШСД.

Необычные симптомы и осложнения являются нетипичными, и клиническая картина будет зависеть от затронутой системы органов. В редких случаях инфекции, вызванные вирусом денге, могут сопровождаться бактериемией. Факторы риска могут включать тяжелую инфекцию, вызванную вирусом денге, преклонный возраст и наличие сопутствующих заболеваний.

Стадии инфекции

  • Фебрильная
  • Критическая
  • Стадия реконвалесценции

Фебрильная фаза характеризуется внезапной лихорадкой высокого уровня и обезвоживанием, которое может длиться от 2 до 7 дней.

Критическая фаза характеризуется утечкой плазмы, кровотечением, шоком и нарушением функции органов и длится примерно от 24 до 48 часов. Обычно она начинается примерно во время снижение температуры(хотя это не всегда происходит), примерно 3-7 день инфекции. Следующие признаки могут указывать на то, что пациент с инфекцией денге вот-вот вступит в критическую фазу заражения.

  • Боль или чувствительность в брюшной полости
  • Персистирующая рвота
  • Клиническое накопление жидкости (например, асцит, плевральный выпот)
  • Кровотечение из слизистой
  • Сонливость /возбужденное состояние
  • Увеличение печени> 2 см
  • Лабораторно: увеличение гематокрита одновременно с быстрым снижением количества тромбоцитов

Пациенты с ГЛД/ ШСД проходят через все 3 стадии; однако пациенты с ЛД обходят критическую фазу.

Лабораторные исследования

Лабораторные тесты следует проводить всем пациентам с признаками и симптомами, которые указывают на заражение вирусом денге. Конкретные тесты будут зависеть от того, какие из них будут доступны в регионе. В регионах с ограниченными ресурсами доказательные лабораторные анализы обычно недоступны, следовательно, можно назначить стандартные лабораторные анализы (например, ОАК, включая гематокрит и функциональные печеночные пробы [ФПП]).

Результаты этих тестов следует интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание клиническую картину. Например, если пациент испытывает острую лихорадочную болезнь и покраснение кожи и находится в районе, эндемическом по инфекции денге, вероятность инфекции денге высока, и результаты базовых лабораторных анализов могут быть использованы для поддержки диагноза. Тем не менее, подтверждающие лабораторные анализы всегда следует заказывать, когда это возможно, чтобы исключить какие-либо дифференциальные диагнозы.

Первичные лабораторные исследования

ОАК следует заказывать первоначально у всех пациентов с симптомами. Как правило, лейкопения и тромбоцитопения возникают уже во второй день лихорадки. Лейкопения, в сочетании с положительным тестом жгута, в эндемичной области денге имеет положительную прогностическую ценность от 70% до 80%. Лейкопения (с нейтропенией) сохраняется в течение лихорадочного периода. При классической ЛД тромбоцитопения обычно мягкая, хотя она также может быть тяжелой.

Гематокрит может также повышаться приблизительно на 10% у пациентов с ЛД из-за обезвоживания. Обычно ФПП повышаются, особенно аланин и аспартатаминотрансферазы. Исследования свертывания крови не требуются для диагностики, но могут играть полезную роль в лечении инфекции у пациентов с геморрагическими признаками.

Лабораторные критерии для диагностики ШСД/ ГЛД включают:
  • Быстро развивающуюся, тяжелую тромбоцитопению
  • Снижение общего количества лейкоцитов и нейтрофилов и изменение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам
  • Повышенный гематокрит (т. е. увеличение на 20% от исходного уровня является объективным свидетельством утечки плазмы)
  • Гипоальбуминемия (то есть сывороточный альбумин <35 г / л [3,5 г / дл] предполагает плазменную утечку)
  • Повышенные уровни ФПП (соотношение аспартатаминотрансферазы [АСТ]:аланинаминотрансферазы [АЛТ] >2).

Подтверждающие лабораторные исследования

Подтверждающие тесты всегда должны быть заказаны, если они доступны. Это важно, потому что ЛД можно спутать со многими болезнями, не связанными с денге. Существует 4 типа диагностических тестов для подтверждения инфекции вируса денге:

  • Выделение вируса
  • Выявление вирусного антигена
  • Обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты
  • Серология (реакция на антитела).

Выбор теста зависит от множества факторов, включая местную доступность, стоимость, время сбора проб, доступные средства и техническую экспертизу. Хотя прямые методы, такие как обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты или вирусного антигена, более специфичны, они являются более дорогостоящими и трудоемкими. Непрямые методы (т.е. серология) менее специфичны, но являются более доступными, более быстрыми и менее дорогостоящими. Идентификация вирусной нуклеиновой кислоты или вирусного антигена плюс обнаружение антител (серология) предпочтительнее любого подхода, если это возможно. Обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты или вирусного антигена в первую очередь используется в первые 5 дней болезни и серологические тесты после пятого дня. В некоторых тестах проводится различие между вирусными серотипами; однако это не полезно клинически.

Изоляция вируса возможна во время начальной вирусемической фазы; однако это доступно только в некоторых местах, и результаты обычно недоступны в клинически значимых временных рамках, поэтому этот тест обычно не рекомендуется. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR), серология (образец с одной сывороткой) и тест на антиген NS1 точно идентифицировали более 90% случаев первичной и вторичной лихорадки денге в течение первых 10 дней болезни в одном исследовании.

Выявление вирусного антигена:
  • Обнаружение неструктурного белка 1 (NS1) с использованием иммуноферментного твердофазного анализа (ИФА) или быстрых наборов полезно при ранней диагностике и может быть проведено на 1–5 день болезни. Следует использовать образец сыворотки. Положительный результат подтверждает диагноз.
  • Преимущества: легко выполнять; экспресс-тесты можно использовать в полевых условиях и давать результаты в течение нескольких часов; возможна ранняя диагностика, которая может повлиять на лечение.
  • Недостатки: может быть столь же чувствительным, как обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты; однако не идентифицирует серотип.
Обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты:
  • ОТ-ПЦР является методом выбора и может быть заказана в первые 5 дней начала лихорадки. Можно использовать образец ткани, цельной крови, сыворотки или плазмы. Положительный результат подтверждает диагноз.
  • Преимущества: наиболее чувствительный и специфический тест, особенно при ранней инфекции; возможна ранняя диагностика, которая может повлиять на лечение; может идентифицировать серотип.
  • Недостатки: дорогостоящий, требует лабораторных средств и опыта, не быстрый (длится 24-48 часов), не может различать первичную и вторичную инфекцию, возможность ложно положительного результата из-за загрязнения.
Серологический анализ:
  • Серология может быть отрицательной в первые 5 дней болезни; поэтому IgM ELISA и IgG ELISA являются критериями выбора после первых 5 дней болезни (ПЦР более чувствительна в первые 5 дней). Наличие IgG в первые несколько дней заражения настоятельно указывает на вторичную инфекцию. Положительный тест на IgM и IgG в одном образце сыворотки наводит на мысль об инфекции денге, в то время как сероконверсия IgM или IgG в парных сыворотках или четырехкратное увеличение титров IgG в парных сыворотках подтверждает диагноз. Можно использовать образец цельной крови, сыворотки или плазмы.
  • Быстрые тесты на IgM являются коммерчески доступными и простыми в использовании; однако их точность невелика, поскольку может произойти перекрестная реакция с другими инфекционными агентами и при аутоиммунных нарушениях.
  • Тест на ингибирование гемагглютинации (HI) полезен для диагностики вторичной инфекции денге (титр ≥1: 1280).
  • Преимущества: недорогие, легкие в использовании, более доступные в эндемических областях денге, могут различать первичную и вторичную инфекцию (то есть соотношение IgM: IgG <1,2 предполагает вторичную инфекцию).
  • Недостатки: более низкая специфичность по сравнению с другими тестами, требует 2 образца сыворотки, задерживает подтверждение диагноза.

Крайне важно дифференцировать ЛД от вирусной инфекции Зика во время беременности, поскольку, как известно, последняя связана с микроцефалией у новорожденных. Так как вирусная инфекция Зика аналогична ЛД (и Чикунгунья), может потребоваться специальное диагностическое тестирование, если подозревается вирусная инфекция Зика. В США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выдало неотложное разрешение на использование анализа Trioplex RT-PCR. Анализ позволяет врачам определить, инфицирован ли человек вирусом денге, Зика или Чикунгунья, используя один тест, вместо того, чтобы выполнять 3 отдельных теста. Доступность этого теста зависит от местоположения.

Антитела IgM к вирусу Зика, вирусу денге и другим флавивирусам имеют сильную перекрестную реактивность, которая может вызывать ложно-положительные результаты при серологических исследованиях. Таким образом, положительный результат наличия IgM антител к вирусу денге с отрицательным результатом наличия IgG антител к вирусу денге на сыворотках в период выздоровления может указывать на инфицирование вирусом Зика. Сообщалось о ложноположительном результате для лихорадки денге у пациента с вирусной инфекцией Зика.

Недавно разработанный изотермический ПЦР-анализ с обратной транскрипцией (RT-iiPCR) в сочетании с анализатором нуклеиновой кислоты может обеспечить в будущем надежный, чувствительный и специфический диагностический анализ точки необходимости.

Визуализационные методы

Визуализация необходима только в случае подозрения ГЛД/ ШСД. Боковой рентгеновский снимок грудной клетки справа можно заказать для обнаружения клинически необнаруживаемого плеврального выпота на ранней стадии утечки плазмы. Ультразвуковая диагностика брюшной полости очень полезна для обнаружения присутствия асцита и утечки плазмы или других патологических изменений в органах брюшной полости, включая печень, желчный пузырь (то есть отек может предшествовать утечке плазмы) и почки.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Инфекция, вызванная вирусом Зика
  • Проживание / путешествие в регион поражения вирусом Зика в течение последних 2-х недель или незащищенный сексуальный контакт с инфицированным человеком.
  • Отсутствие признаков кровоизлияния или кровотечения.
  • В случаях легкой степени заболевания может быть трудно отличить от лихорадки Денге без проведения специального диагностического исследования.
  • Крайне важно дифференцировать лихорадку денге от вирусной инфекции Зика во время беременности, поскольку последняя, как известно, связана с возникновением микроцефалии у новорожденных
  • Полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТПЦР) на наличие инфекции Зика: результат положительный.
  • Серологическое исследование на наличие инфекции Зика: результат положительный (примечание: риск возникновения перекрестной реакции с антителами к лихорадке Денге).
  • Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала инструмент для помощи лечащим врачам в различении вирусных инфекций лихорадки Денге, Чикунгунья и вируса Зика.
  • Инфекция, вызванная вирусом Чикунгунья
  • Часто наблюдаются полиартрит и синдром запястного канала.
  • Отсутствие кровотечения или нарушения кровообращения.
  • Может быть трудно отличить от лихорадки Денге без проведения специального диагностического исследования.
  • Серологическое исследование на вирус Чикунгунья: результат положительный.
  • ВОЗ разработала инструмент для помощи лечащим врачам в различении вирусных инфекций лихорадки Денге, Чикунгунья и вируса Зика.
  • Лептоспироз
  • Профессиональная деятельность или купание в грязной или непроточной воде, или уход за животными. • Инъекция сосудов конъюнктивы.
  • ОАК: лейкоцитоз.
  • Анализ мочи: гематурия.
  • Сывороточный билирубин: повышен.
  • Мочевина: повышена.
  • Результат серологического исследования (реакция микроагглютинации) на предмет лептоспироза: положительный
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) с целью диагностики лептоспироза: результат положительный.
  • Макулопапулезная сыпь, которая обычно появляется на лице и распространяется с головы к ногам.
  • Лимфаденопатия (часто задне-боковых лимфоузлов).
  • Артралгия.
  • Конъюнктивит
  • Серологическое исследование (антитела IgM или IgG против краснухи): результат положительный.
  • Исследование вирусной культуры или полимеразная цепная реакция (ПЦР) с обратной транскрипцией: результат может быть положительным.
  • Долгосрочная лихорадка (т.е. в течение 1–2 недель, редко до 5 недель).
  • Шейная или генерализованная лимфаденопатия.
  • Фарингит.
  • Различная кожная сыпь, которая усугубляется при применении беталактамных антибиотиков.
  • ОАК: лимфоцитоз или атипичные лимфоциты.
  • Специфические антитела к вирусу ЭпштейнБарр (ЭБВ): результат положительный.
  • Менингококковая инфекция
  • Боль в шее и/или скованность.
  • Светобоязнь.
  • Измененное сознание.
  • Судороги.
  • Геморрагическая сыпь.
  • Бактериологический анализ крови: результат положительный с выявлением Neisseria meningitides.
  • Желтая лихорадка
  • Инъекция сосудов конъюнктивы.
  • Желтуха.
  • Относительная брадикардия.
  • Серологический анализ (ИФА на IgМ или ингибирование гемагглютинации): результат положительный, повышение титров IgG.
  • Геморрагическая лихорадка Крым-Конго
  • Укус клеща или контакт с животными в анамнезе.
  • Поездки в эндемичные регионы в анамнезе.
  • Признаки геморрагии.
  • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
  • Может быть трудно отличить от лихорадки Денге без проведения специального диагностического исследования.
  • Серологическое исследование или специфическое обнаружение вируса Крым-Конго: результат положительный.

Лечение

Лечение поддерживающее, специфическая противовирусная терапия для лечения инфекции денге отсутствует. Лечение основано на рекомендациях, разработанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и другими региональными уполномоченными органами. Единственное общепринятое лечение заключается в поддержании достаточной гидратации при лихорадке денге и инфузионная терапия при геморрагической лихорадке денге (ГЛД) и шоковом синдроме денге (ШСД). В регионах, эндемичных по денге, сортировку пациентов с подозрением на денге следует проводить в специально предусмотренном месте больницы.

Ранняя диагностика и оптимальное клиническое лечение уменьшают ассоциированную заболеваемость и смертность. Задержка установления диагноза, неправильный диагноз, применение несоответствующей терапии (например, нестероидных противовоспалительных средств) и хирургическое вмешательство оказывают неблагоприятное действие. Информирование общественности о том, как на раннем этапе выявить признаки и симптомы денге, а также когда обращаться за медицинской помощью, является ключевым фактором оптимальной диагностики и лечения.

Степень тяжести инфекции

Наиболее часто используемый и практичный план лечения был разработан ВОЗ и основан на степени тяжести инфекции. Классификация ВОЗ предполагает разделение пациентов на 3 группы (А, В и С), в зависимости от клинических проявлений.

Пациенты со следующими признаками попадают в группу А; этих пациентов можно лечить дома:

  • Отсутствие настораживающих признаков (в особенности когда лихорадка уменьшается)
  • Способность употреблять внутрь достаточное количество жидкости и диуреза с частотой не реже, чем каждые 6 часов
  • Результаты анализа крови и показатель гематокрита приближены к норме.

Пациенты со следующими признаками попадают в группу В; эти пациенты требуют госпитализации:

  • Развитие настораживающих признаков
  • Сопутствующие факторы риска серьезных инфекций (например, беременность, ранний возраст или пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, нарушение функции почек, гемолитическая болезнь)
  • Недостаточная поддержка от членов семьи или социальная поддержка (например, пациенты, которые проживают одни или проживают далеко от медицинских учреждений и не имеют надежного способа транспортировки)
  • Увеличение гематокрита или быстрое снижение количества тромбоцитов.

Пациенты со следующими признаками попадают в группу С; эти пациенты требуют срочного медицинского вмешательства:

  • Развились настораживающие признаки
  • В критической фазе инфекции с тяжелой утечкой плазмы крови (с шоком или без), тяжелым кровотечением или тяжелым нарушением функции органов (например, нарушением функции печени или почек, кардиомиопатией, энцефалопатией или энцефалитом).

Лечение пациентов группы С

Таким пациентам требуется неотложное медицинское вмешательство. Необходим доступ к отделениям интенсивной терапии и возможность проведения переливания крови. Рекомендуется быстрое внутривенное введение кристаллоидных и коллоидных растворов в соответствии с алгоритмами, разработанными ВОЗ. Следует совершить попытку узнать, как долго пациент находился в критической фазе, а также каким был его предшествующий водный баланс.

Общее количество жидкости, необходимой в течение 48 часов, следует рассчитать на основании следующей формулы:

  • Поддерживающая доза (П) + 5% дефицит жидкости
  • П = 100 мл/кг для первых 10 кг массы тела, 50 мл/кг для вторых 10 кг массы тела и 20 мл/кг для каждого килограмма свыше 20 кг массы тела до 50 кг; 5% дефицит жидкости рассчитывают как 50 мл/кг массы тела до 50 кг
  • Например, для взрослого массой 50 кг общее количество жидкости, необходимой в течение 48 часов, составляет 4600 мл.

Формулу можно использовать у детей и взрослых; впрочем, скорость введения у этих групп пациентов различается, и необходимо следовать региональным протоколам. В формуле для детей следует использовать идеальную массу тела.

Были разработаны другие формулы для инфузионной терапии, поэтому необходимо изучить региональные протоколы и придерживаться их. Скорость инфузии следует откорректировать в соответствии с обычными параметрами мониторинга, и терапия обычно требуется только в течение 24–48 часов, с постепенным уменьшением после снижения утечки плазмы к концу критической фазы.

Клинические преимущества введения коллоидных растворов (например, декстрана 70 или 6% крахмала) над кристаллоидными растворами (например, 0,9% раствора натрия хлорида, лактата Рингера) отсутствуют. В рекомендациях ВОЗ четко указано, когда следует применять коллоидные растворы (например, при не купируемом шоке, устойчивости к кристаллоидной реанимации).

Пациенту требуется тщательное наблюдение, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности, периферической перфузии, жидкостного баланса, гематокрита, количества тромбоцитов, диуреза, температуры, глюкозы крови, функциональных печеночных проб (ФПП), почечных проб, профиля коагуляции и других исследований функций органов согласно показаниям.

Как правило, состояние пациента стабилизируется в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии. Если состояние по-прежнему нестабильно, необходимо обследовать пациента на предмет других способствующих причин, таких как метаболический ацидоз, электролитный дисбаланс (например, гипокальциемия, гипогликемия), миокардит или некроз печени, и обеспечить соответствующее лечение. Если состояние пациента не улучшается и гематокрит снижается, следует подозревать внутреннее кровотечение и немедленно произвести переливание крови; впрочем, вследствие риска гиперволемии рекомендуется соблюдать осторожность. Общепринятая процедура предполагает раннее применение коллоидных растворов и переливание крови у пациентов в нестабильном состоянии, не поддающихся лечению.

Сверхусердное лечение и чрезмерно быстрая гидратация может привести к гиперволемии, которая вызывает отек легких, повышение яремного венозного давления, плевральный выпот или асцит. Для лечения этих осложнений следует ограничить инфузионную терапию и ввести болюсные дозы фуросемида внутривенно до стабилизации состояния пациента.

Лечение пациентов группы В

Таким пациентам требуется госпитализация. Необходимо оценить степень тяжести инфекции. Если пациент не находится в ранней критической фазе (т.е. с утечкой плазмы), он или она получают жидкость перорально (т.е. приблизительно 2500 мл/24 часа для взрослого или соответствующее возрасту количество жидкости для ребенка). Если это невозможно или пациент перешел в критическую фазу (о чем свидетельствует повышение гематокрита, гипоальбуминемия, прогрессирующая лейкопения, тромбоцитопения, потеря жидкости третьего пространства и уменьшение пульсового давления с постуральной гипотензией), следует начинать внутривенную инфузионную терапию 0,9% раствором натрия хлорида (или лактата Рингера), используя формулу: поддерживающая доза (П) + 5% дефицит жидкости. Клинические преимущества введения коллоидных растворов (например, декстрана 70 или 6% крахмала) над кристаллоидными растворами (например, 0,9% раствора натрия хлорида, лактата Рингера) отсутствуют. В рекомендациях ВОЗ четко указано, когда следует применять коллоидные растворы (например, при не купируемом шоке, устойчивости к кристаллоидной реанимации).

Пациенту требуется тщательный мониторинг, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности, периферической перфузии, жидкостного баланса, гематокрита, количества тромбоцитов, диуреза, температуры, глюкозы крови, печеночных проб, почечных проб и профиля коагуляции.

Лечение пациентов группы А

Таких пациентов можно лечить дома. Пациенту следует сообщить о необходимости употребления большого количества жидкости (например, приблизительно 2500 мл/24 часа для взрослого или соответствующее возрасту количество жидкости для ребенка). Лучше употреблять препараты для пероральной регидратации, фруктовые соки и прозрачные супы, чем воду; впрочем, рекомендуется избегать красных или коричневых жидкостей, так как они могут способствовать ошибочному выявлению гематэмезиса в случае рвоты пациента.

Пациенту рекомендуется постельный режим. При лихорадке можно применять прохладные обтирания. При боли или лихорадке можно применять парацетамол в нормальных дозах; впрочем, следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств, так как они увеличивают предрасположенность к кровотечениям.

Пациенту следует дать лифлет с инструкциями, в котором содержится информация о настораживающих признаках, а также необходимо рекомендовать пациенту немедленно вернуться в больницу при развитии каких-либо из этих признаков. Ежедневно следует проводить ОАК.

Беременность

Беременность — это фактор риска более высокой материнской смертности и плохих дородовых исходов. Существует также более высокая частота кесарева сечения, преэклампсия, преждевременные роды, маленький вес плода при рождении и вертикальная передача инфекции. Однако один метаанализ 14 исследований обнаружил, что современные доказательства не предполагали, что материнская инфекция повышает риск преждевременных родов, недостаточного веса плода при рождении, выкидыше и мертворождении. В данной группе пациентов важно обеспечивать тщательное наблюдение и лечение. Введение жидкости осуществляется так же, как и у небеременных взрослых; впрочем, в формуле следует использовать массу тела до беременности.

Поскольку беременность ассоциируется с различными физиологическими изменениями, такими как учащенный пульс, низкое артериальное давление, большее пульсовое давление, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, снижение количества тромбоцитов, следует учитывать исходные параметры в первый день инфекции и интерпретировать последующие результаты с осторожностью. Кроме того, следует помнить, что другие состояния, которые развиваются при беременности, такие как преэклампсия и синдром HELLP, также могут изменять лабораторные параметры.

Выявление утечки плазмы (например, асцита, плеврального выпота) затруднено у беременных женщин, поэтому рекомендуется раннее проведение УЗИ. Крайне важно дифференцировать лихорадку денге от вирусной инфекции Зика во время беременности, поскольку последняя, как известно, связана с возникновением микроцефалии у новорожденных.

Дети

Рекомендации ВОЗ основаны главным образом на исследованиях, проведенных в популяции пациентов детского возраста; таким образом, подход к лечению у детей аналогичен таковому у взрослых, при этом расчет жидкости основан на идеальной массе тела.

Поскольку тенденция к развитию ГЛД или ШСД у детей увеличивается, следует регулярно проверять лабораторные показатели гематокрита, количества тромбоцитов и диуреза.

Оценка степени тяжести симптомов у детей раннего возраста чрезвычайно затруднена, по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. У младенцев меньший дыхательный резерв и они более предрасположены к электролитному дисбалансу и нарушению функции печени. Утечка плазмы, которая происходит у детей, может быть менее длительной, и ответ на регидратацию наступает быстрее.

Дополнительная терапия

Профилактическая трансфузия тромбоцитов требуется редко (даже при очень низком уровне тромбоцитов) и не рекомендуется, за исключением случаев активного кровотечения. Клиническая ценность введения свежезамороженной плазмы крови, кортикостероидов, внутривенного введения иммуноглобулинов и антибиотиков является спорной и требует большего количества данных для рекомендации таких мер.

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании было обнаружено, что профилактическое переливание тромбоцитарной массы в сочетании с поддерживающим лечением не превосходила поддерживающее лечение в отдельности в отношении профилактики кровотечений у взрослых с денге и тромбоцитопенией, а также могла ассоциироваться с нежелательными явлениями (например, крапивницей, анафилаксией, острым поражением легких, связанным с трансфузией, гиперволемией).

Список источников
  • World Health Organization, Regional Office for South-East Asia. Comprehensive guidelines for prevention and control of dengue and dengue haemorrhagic fever — revised and expanded edition. 2011
  • World Health Organization, Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition. 2009
  • Guo C, Zhou Z, Wen Z, et al. Global epidemiology of dengue outbreaks in 1990-2015: a systematic review and meta-analysis. Front Cell Infect Microbiol. 2017 Jul 12;7:317.
  • Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen VV, et al. Dengue. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1423-32.
  • Hadinegoro SR, Arredondo-García JL, Capeding MR, et al. Efficacy and long-term safety of a dengue vaccine inregions of endemic disease. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1195-206.
  • Centers for Disease Control and Prevention. Clinical guidance: dengue virus. September 2014
  • BMJ

Просмотров: 569
avatar
  Подписаться  
Уведомление о