Птичий грипп А (H7N9)

Вирусы птичьего гриппа типа А

Вирусы птичьего гриппа типа А, как правило, поражают птиц, но эти вирусы инфицировали других млекопитающих, а некоторые из них преодолевали видовой барьер и спорадически поражали людей. Высокопатогенный вирус птичьего гриппа (HPAI) A(H5N1) способен вызывать у птиц, людей и других млекопитающих тяжелое мультисистемное заболевание. До 2017 года инфекции у птиц, вызванные азиатской генетической линией вируса типа А (H7N9), были связаны лишь с бессимптомной инфекцией или с заболеванием легкой степени (характеризовавшееся как низкопатогенный птичий грипп ; НППГ). В феврале 2017 года было сообщено, что в Китайской Народной Республике (в дальнейшем — Китае) в образцах, взятых у людей, у домашней птицы и из их окружения, были выявлены вирусы типа А (H7N9), которые относятся к азиатской генетической линии. Несмотря на оценку патогенности у птиц, вирус азиатской генетической линии LPAI A(H7N9) обычно вызывает тяжелое заболевание у инфицированных людей.

Вслед за выявлением инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии НППГ типа А(H7N9), у людей в восточном Китае в марте 2013 года, в образцах, взятых у домашней птицы с рынков с живыми животными в Китае, а также в полученных из окружающей среды, были обнаружены вирусы типа А (H7N9), которые генетически схожи с изолятами, полученными от заболевших людей.

Исследование изолированных кластеров инфекций у людей, при которых зоонозная передача считалась маловероятной, говорит о том, что вирусы азиатской генетической линии НППГ типа А(H7N9) могут передаваться от человека к человеку, несмотря на то, что этот путь передачи считается ограниченным и нестабильным.

Сообщалось о нозокомиальной передаче вирусов азиатской генетической линии НППГ типа А(H7N9) — от пациента к медицинскому работнику и от пациента к пациенту.

Этиология

Природным резервуаром для вируса гриппа А являются дикие водоплавающие птицы, такие как утки и гуси. На сегодняшний день было идентифицировано большинство подтипов вируса гриппа А, включая 18 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы, которые были выявлены среди птиц.

Вирусы гриппа А (H17N10) и А (Н18N11) были идентифицированы у летучих мышей. Такие виды животных, как свиньи, морские млекопитающие, лошади, собаки, коты и пингвины также могут быть инфицированы вирусом гриппа А. Вирусы птичьего гриппа типа А могут инфицировать ткани дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта птиц, у которых есть рецепторы сиаловой кислоты, которые связываются с галактозой с помощью альфа-2,3 связей.

Впервые вирус азиатской генетической линии НППГ типа А(H7N9) у человека был обнаружен в марте 2013 года. В отличие от ВППГ типа А (H5N1), вирус азиатской генетической линии НППГ типа А(H7N9) у птиц связан с бессимптомной или субклинической формой инфекции, что усложняет наблюдение за вспышками среди домашней птицы. В начале 2011 года у вирусов типа А (H7N9), полученных от диких уток в Южной Корее, обнаружились тесно связанные нуклеотидные последовательности гена, хотя точно неясно, когда именно произошли генетические рекомбинации между различными вирусами, ставшие поводом для возникновения вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9), обнаруженного в 2013 году. В 2017 году вирус НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) был обнаружен в образцах из дыхательных путей человека, образцах, взятых у домашней птицы и в образцах, взятых из объектов окружающей среды, что указывает на эволюцию вируса ВППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) во время циркуляции среди домашней птицы.

Другие вирусы гриппа А также являются предметом генетической рекомбинации. Считается, что вирусы, вызвавшие предыдущие пандемии, попали в человеческую популяцию посредством мутации из вируса зоонозного резервуара (1918 H1N1); генетической рекомбинации между вирусами НППГ А и вирусами сезонного гриппа А (1957 H2N2, 1968 H3N2); а также генетической рекомбинации между трижды реассортантным вирусом свиного гриппа А (H1N1) и другими вирусами свиного гриппа А. У вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) есть возможность рекомбинации с совместно циркулирующими вирусами сезонного гриппа А.

Патофизиология

Как и другие вирусы гриппа А, вирус НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) связывается с рецепторами, переносящим остатки сиаловой кислоты. Вирусы типа А (H7N9) у человека прикрепляются к эпителиальным клеткам как верхних, так и нижних дыхательных путей, способствуя присоединению к остатками сиаловой кислоты со связью альфа-2,6 (рецепторы, с которыми связываются вирусы сезонного гриппа) и остаткам сиаловой кислоты со связью альфа-2,3 (рецепторы обычного вируса птичьего гриппа А) Альфа-2,3 рецепторы, главным образом, но не полностью, у человека распределены в нижних дыхательных путях, в то время как альфа-2,6 рецепторы являются превалирующими рецепторами верхних дыхательных путей. Исследования еx vivo говорят о том, что вирус типа А (H7N9) лучше адаптирован и реплицируется более эффективно в тканях респираторного тракта человека, чем вирус ВППГ типа А (H5N1).

В отличие от других вирусов птичьего гриппа, вирус НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) прикрепляется к реснитчатым эпителиальным клеткам носовых раковин, трахеи и бронхов, а также к альвеолярным эпителиальным клеткам, альвеолярным макрофагам и выпуклым клеткам (также известным как бронхиолярные экзокриноциты или клетки Клара) в терминальных бронхиолах, что характерно для типичного паттерна прикрепления вируса птичьего гриппа. Паттерны прикрепления образцов вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) также были изучены ex vivo в тканях, взятых от хорьков, макак, мышей, свиней и морских свинок; в целом был отмечен более широкий тропизм к тканям, по сравнению с вирусом ВППГ типа А (H5N1).

Стоит заметить, что паттерны прикрепления вируса НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) в тканях хорьков сильно отличаются от паттернов прикрепления в человеческих тканях — у хорьков существует лишь ограниченный тип прикрепления вируса НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) — к эпителиальным клеткам трахеи и бронхов.[85] Это может помочь объяснить, почему у хорьков воздушно-капельная передача вируса НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) является возможной, но неэффективной, но не объяснит очевидно неэффективную передачу среди людей. Экспериментальная инфекция у хорьков связана с выделением высоких титров вируса НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) в течение 6-7 дней, а у свиней выделение вируса наблюдается в течение 6 дней. В одной и той же модели передача между зараженными свиньями и здоровыми свиньями или хорьками не происходила.

У мышей, инфицированных вирусом НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9), изолированным от инфицированных людей, наблюдается индукция провоспалительных цитокинов в сыворотке и выделениях из легких, а во время ранней фазы инфекции уровень цитокинов положительно коррелирует с вирусной нагрузкой в ткани легких. Однако, для мышей вирус НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9), по всей видимости, менее патогенный, чем вирус ВППГ типа А (H5N1).

Повышенные уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов наблюдались в сыворотке крови пациентов, которые находились в острой фазе инфекции, вызванной вирусом НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9). Сывороточные уровни интерлейкина (ИЛ)-6 и индуцибельного белка-10 (ИБ-10) могут положительно коррелировать с тяжестью заболевания.

У других оказалось, что уровень провоспалительных цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже, как правило, выше уровней в плазме, и пациенты с более высокими уровнями ИЛ-6, ИЛ-8 и макрофагального белка воспаления 1-бета (МІР-1-beta) в плазме имели большую вероятность развития более тяжелого заболевания или летального исхода. Аналогично результатам исследований сезонного и пандемического гриппа, пациенты, инфицированные вирусом НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9), с генетическим полиморфизмом интерферон-индуцированного трансмембранного белка-3 (IFITM3) rs12252-C, фактора ускорения распада комплемента (CD55) rs2564978 и толл-подобного рецептора 3 (TLR3) rs5743313 имели большую вероятность развития более тяжелого заболевания.

При фатальных и не фатальных случаях, РНК-вирус НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) был обнаружен не только в выделениях из дыхательных путей, а и в крови, моче и кале. У мышей и хорьков вирус был найден во многих органах кроме легких, включая ткани мозга и сердца, но при этом не был обнаружен в небольшом количестве исследованных образцов человеческой спинномозговой жидкости. Результаты аутопсии свидетельствовали о реактивном гемофагоцитозе.

Пока что неизвестно, будет ли у инфекции, вызванной вирусом НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9) более интенсивное внелегочное распространение и клинические проявления (например, заболевания ЦНС) по сравнению с инфекцией, вызванной вирусом ВППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9). Вирусы птичьего гриппа А, в том числе и вирус азиатской генетической линии типа А(H7N9) , потенциально может передаваться человеку разными способами.

  • Непосредственный или тесный контакт с больной или мертвой домашней птицей или продуктами птицеводства считается главным фактором риска передачи человеку вирусов птичьего гриппа А, в том числе и вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9).
  • Вдыхание паров биологического материала (напр., фекалий домашней птицы), содержащих вирус азиатской генетической линии типа А(H7N9), является вероятным путем передачи инфекции от птиц человеку.
  • Другим возможным путем передачи инфекции является аутоинокуляция слизистой оболочки после непосредственного контакта с материалом, зараженным вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9) (прикосновение к или потрошение инфицированной птицы) или передача путем непрямого контакта (контаминированные предметы, через которые может распространяться заболевание) с поверхностями, зараженными фекалиями птицы или продуктами, содержащими вирус азиатской генетической линии типа А(H7N9).
  • Употребление сырых продуктов птицеводства, в том числе, крови инфицированной птицы было идентифицировано как потенциальный фактор риска инфекции у людей во время полевых исследований вспышек ВППГ типа А (H5N1), однако неизвестно, происходит ли заражение вирусом типа А (H5N1) и другими вирусами птичьего гриппа через желудочно-кишечный тракт человека.
  • Обработка и приготовление зараженного сырого мяса может представлять большой риск, хотя количественные оценки риска пока не доступны.

Классификация

Штаммы вируса птичьего гриппа типа А классифицируют на низкопатогенный вирус птичьего гриппа (НППГ) и высокопатогенный вирус птичьего гриппа (ВППГ) на основании критериев, которые включают методы молекулярного анализа и оценку патогенности у экспериментально инфицированных цыплят. Стоит заметить, что термины НППГ и ВППГ не описывают и не обязательно соотносятся с тяжестью заболевания, вызванного инфекцией.

  • Большинство вирусов гриппа типа А являются НППГ и вызывают у инфицированной домашней птицы инфекцию с бессимптомным течением или заболевание легкой степени. Штаммы вируса НППГ H6N1, H7N2, H7N3, H7N7, H7N9, H9N2, H10N7 и H10N8, инфицируют людей с развитием заболевания разной степени тяжести: от конъюнктивита до не смертельных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, а также тяжелых поражений нижних дыхательных путей и смерти (H7N9 H10N8).
  • На сегодняшний день все выявленные подтипы Н5 и Н7 относятся к вирусам ВППГ, которые могут вызывать тяжелые заболевания у домашней птицы. Инфицирование вирусом ВППГ людей может протекать от бессимптомного до тяжелого или смертельного заболевания. В редких спорадических случаях люди заражались вирусом ВППГ подтипов H5N1, H5N6, H7N3 и Н7N7 с последующим развитием заболеваний различной тяжести: от конъюнктивита (H7N3, H7N7) до острого респираторного дистресс-синдрома и летального исхода (H7N7, H5N1).
  • В феврале 2017 года из Китая поступило сообщение, что в образцах от трех заболевших людей, а также в образцах взятых из объектов окружающей среды и от домашней птицы были обнаружены вирусы азиатской генетической линии типа А (H7N9) с генетическими характеристиками ВППГ

Диагностика

Для осуществления диагностических тестов на инфекции, вызванные вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), требуется клинико-эпидемиологическое исследование. В большинстве случаев при H7N9 в анамнезе имеется контакт с домашней птицей в эндемических зонах, в том числе посещение рынков, где продается или убивается домашняя птица, или контакт с дворовыми курами, что может быть полезным в распознавании заболевания, потому что клинические или рентгенологические признаки являются неспецифическими и похожи на другие случаи вирусной и бактериальной пневмонии.

Если есть подозрение, что пациент был инфицирован вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), рекомендуемая профилактика и меры контроля инфекции должны быть осуществлены как можно скорее, в том числе изоляция пациента и использование медицинским работником и членом семьи, который ухаживает за больным, персональных средств защиты (маска, очки, одноразовый халат и перчатки). Из-за возможности вызывать тяжелые заболевания подозреваемая инфекция H7N9 подлежит регистрации и раннему привлечению экспертов из области здравоохранения. Соответственно с Международными медико-санитарными правилами, о положительных результатах лабораторных исследований относительно инфицирования человека любым вирусом птичьего гриппа А необходимо информировать Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ).

Анамнез

Средний инкубационный период вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) у инфицированных людей, которые подверглись контакту с домашней птицей по оценкам различных исследованиях составляет 3-4 и 6 дней (в диапазоне от 1 до 10 дней). Если у пациентов через 10 дней после возможного контакта с вирусом развивается тяжёлое респираторное заболевание с лихорадкой, то в любой стране нужно рассмотреть возможность инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9). Контактные риски включают наличие в анамнезе путешествий за 10 дней до начала симптомов в зону, в которой среди животных (например, домашней птицы) или людей циркулируют вирусы азиатской генетической линии типа А(H7N9), или контакт с дикими или домашними животными, или посещение таких мест в пораженных зонах, как рынки или фермы, на которых держатся, продаются или убиваются живые животные (особенно домашние птицы).

Инфекция, вызванная вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), также должна подозреваться у медицинских работников и у тесно контактировавших лиц, у которых через 10 дней после контакта с подозреваемой или подтвержденной инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), появились сопоставимые симптомы.

На данный момент все случаи инфицирования людей вирусом типа А (H7N9) произошли в Китае. ВОЗ советует врачам в Китае и в соседних странах рассматривать проведение исследования на инфекцию, вызванную вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), у госпитализированных пациентов с тяжелым необъяснимым острым респираторным заболеванием. Подобным образом у любого пациента с тяжелым необъяснимым острым респираторным заболеванием, который недавно был в Китае, нужно выяснять наличие возможных контактов с домашней птицей, так как случаи вывезенной инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), которая была приобретена в Китае, были идентифицированы в Тайване, Малайзии и Канаде.

На ранней стадии заболевания наблюдаются признаки и симптомы, характерные для инфекции верхних дыхательных путей с наличием лихорадки. Часто возникают такие симптомы, как сухой или влажный кашель и одышка. Сообщалось о неспецифических гриппоподобных симптомах (головная боль, боль в горле, миалгия и слабость). Клиническое прогрессирование до тяжелой формы заболевания нижних дыхательных путей, как правило, возникает у пациентов на 3-6 сутки болезни. Были описаны клинически легкие случаи заболевания (лихорадка и симптомы инфекции верхних дыхательных путей). При госпитализации у большинства пациентов наблюдалась лихорадка и клинические признаки, похожие на симптомы внебольничной пневмонии.

В группе из 111 пациентов, у 13,5% сообщалось о диарее или рвоте. При госпитализации у большинства пациентов, инфицированных вирусом НППГ азиатской генетической линии типа А(H7N9), выявлялось тяжелое заболевание нижних дыхательных путей, часто с полиорганной дисфункцией или недостаточностью (почечной, дыхательной, печеночной и сердечной). Прочие осложнения, о которых сообщалось, включают гемофагоцитоз, шок, требующий применения вазопрессоров и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Острый респираторный дистресс-синдром и/или полиорганная недостаточность являются типичными признаками случаев с летальным исходом. Из-за небольшого количества идентифицированных и зарегистрированных случаев клинические данные об инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), ограничены.

Физикальное обследование

Результаты физикального осмотра при тяжелом заболевании, связанном с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), обычно аналогичны таковым при случаях острой пневмонии, вызванной другими возбудителями. Как правило, они характеризуются повышенной температурой тела ≥38°C (≥100,4°F), тахипноэ и патологическими изменениями при аускультации легких ( это могут быть хрипы, шумы и зоны ослабленного дыхания). На основании клинического опыта относительно острых инфекций, вызванных вирусом гриппа А, врачи должны быть осведомлены об атипической клинической картине инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), что включает нарушение психического состояния, судороги и состояние, сопровождающееся лихорадкой и диарей, которое может прогрессировать в пневмонию.

Заболевание легкой степени, вызванное вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), иногда невозможно отличить от не осложненного гриппа. При физикальном осмотре выявляют признаки и симптомы заболевания верхних дыхательных путей, такие как лихорадку, кашель, головную боль и общую слабость. В отличие от заболеваний, вызванных другими вирусами гриппа, первичный конъюнктивит при инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), возникает редко.

Первоочередные тесты

Учитывая, что инфицирование вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9) является намного более редким, чем инфицирование другими респираторными вирусами, включая вирус сезонного гриппа, необходимо, чтобы диагностика включала также обследование на другие более распространенные заболевания, которые также могут проявляться в форме респираторного заболевания с лихорадкой, а также исследования для выявления эндемичных возбудителей из того региона, где могло произойти заражение.

Обследования первой линии для пациентов с подозрением на наличие вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) должны включать следующее.

  • Лабораторные тесты, включая как минимум ОАК с формулой, биохимический анализ крови и определение уровня ферментов печени: в тяжелых случаях часто выявляют нормальный уровень лейкоцитов или легкую лейкопению, лимфопению и легкую или умеренную тромбоцитопению, но такие результаты лабораторных исследований наблюдаются не во всех случаях заболевания, поэтому их нельзя использовать для дифференциации заболевания, вызванного вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), и заболевания, вызванного другим респираторным возбудителем.
  • Рентгенография органов грудной клетки: могу наблюдаться легочные инфильтраты, но нормальная рентгенограмма органов грудной клетки не исключает возможности инфицирования вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9).
  • Пульсоксиметрия: должна проводится у пациентов с одышкой для оценки состояния оксигенации, так же как и определение газового состава артериальной крови при необходимости.
  • Окрашивание мазка мокроты по Граму и бактериологическое исследование крови и мокроты: являются частью оценки при первичной бактериальной внебольничной пневмонии и потенциальной бактериальной сопутствующей инфекции. Также можно рассмотреть проведение теста на выявление в моче антигенов к Streptococcus pneumoniae и Legionella pneumophila.
  • Тесты на наличие респираторных вирусов в зависимости от данных местного эпиднадзора (например, вирусы сезонного гриппа А и В): может быть назначено проведение исследований на наличие других респираторных вирусов (например, на респираторносинцитиальный вирус человека, вирус парагриппа у маленьких детей и различные вирусные возбудители у пациентов с ослабленным иммунитетом).
  • Пациентам с атипичными признаками и симптомами (т.е., поражением желудочнокишечного тракта или нервной системы) следует проводить соответствующее клиническое обследование для выявления альтернативных возбудителей.
  • Нужно следовать местным или государственным рекомендациям относительно безопасного забора и исследования образцов. Если местные/государственные рекомендации на данный момент недоступны, то на сайте ВОЗ можно найти подходящее руководство.

При подозрении у пациента на инфекцию, вызванную вирусом азиатской генетической линии типа А(H7N9), мы рекомендуем врачам рассматривать более распространенные случаи гриппоподобных заболеваний и внебольничных пневмоний. Как всегда, клиническое обследование должно быть направлено на патологические клинические данные. При необходимости нужно также учитывать другие инфекции, связанные с путешествиями, соответствующие посещенному региону.

Специфическое обследование на наличие вирусной инфекции

Рекомендованным и определяющим методом обнаружения вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) является ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с образцом материала, полученного из органов дыхательной системы, включая ПЦР в режиме реального времени или стандартную ОТ-ПЦР с использованием специфичных праймеров и зондов. Так как штаммы вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) со временем продемонстрировали генетическую эволюцию , важной является диагностика методом ОТ-ПЦР с использованием актуальных праймеров и зондов. Однако, ОТ-ПЦР для вирусов типа А (H7N9) обычно не доступна во многих клинических ситуациях, где более распространенным является выявление не субтипированного вируса гриппа А. ОТ-ПЦР для выявления вируса типа А (H7N9) или вируса птичьего гриппа А (Н7) с последующей характеристикой вируса с помощью генетического секвенирования доступна во многих региональных лабораториях системы общественного здравоохранения, большинстве национальных лабораторий, а также в некоторых частных лабораториях. Если на месте была предпринята попытка cубтипирования выявленного вируса гриппа А, но вирусы сезонного гриппа А (Н1) А (Н3) не были выявлены («не субтипирующийся грипп А»), образец нужно направить в справочную лабораторию для последующей характеристики.

У неинтубированных пациентов предпочтительным материалом для исследования являются назальные, назофарингеальные или орофарингеальные мазки. Медработники, которые занимаются взятием клинических образцов у пациентов с подозрением на заражение вирусом А (Н7N9), должны придерживаться рекомендованных правил инфекционного контроля и использовать соответствующие средства индивидуальной защиты.

Для оптимизации диагностической значимости забора материала для выявления респираторных вирусов доступны специальные стержни (например, флок-тампон из дакрона с пластиковыми шпателями, которые находятся в стерильной вирусной транспортной среде). Не рекомендуется использовать стержни с ватным тампоном или деревянные шпатели, так как они могут отрицательно повлиять на реакцию ОТ-ПЦР. Стержни с образцами, помещенные в бактериальную транспортную среду (например, среда Амиеса) не являются подходящими образцами для выявления вирусов. Для наилучшего результата исследования у пациента с подозрением на вирус азиатской генетической линии типа А(H7N9) желательно сделать забор нескольких образцов из разных участков дыхательной системы, а также делать это на протяжении нескольких дней, так как при единичном исследовании можно не выявить вирус азиатской генетической линии типа А(H7N9).

У интубированных пациентов для выявления вируса азиатской генетической линии типа А(H7N9) также берут образцы эндотрахиального аспирата. Не рекомендуется выполнять бронхоскопию и торакоцентез только с целью взятия клинических образцов, однако, если образцы бронхоальвеолярного лаважа и плевральной жидкости взяты для других диагностических целей, то их можно использовать для диагностики вируса.

В государственных органах здравоохранения существует много полезных онлайн-ресурсов для помощи врачам при определении необходимости забора образцов для диагностики вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9) у конкретного пациента, также чаще всего у них есть санитарные врачи, консультирующие и помогающие практикующим врачам в оценке, обследовании и ведении случая с подозрением или подтвержденной инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9). Проведение диагностики методом ОТ-ПЦР занимает несколько часов (для получения предварительных результатов), однако время на транспортировку и подготовку образца может задержать получение результатов. Вирусологическое исследование (изоляцию) следует проводить только в квалифицированной лаборатории с уровнем биологической безопасности 3 или выше, после использования рекомендованных средств индивидуальной защиты и соблюдения мер инфекционного контроля.

Не рекомендуется использовать экспресс-тесты для диагностики гриппа в месте наблюдения за пациентом с целью выявления вируса типа вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9), так как они не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики вируса типа А (H7N9).

Анализ парных сывороток, отобранных в остром периоде заболевания и в периоде выздоровления с разницей приблизительно в 2-3 недели, которые были исследованы с помощью определенных серологических методов, может иметь значение при ретроспективной диагностике инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), у пациента с клинически совместимым заболеванием, однако не влияют на лечение пациента. Все положительные результаты исследований на вирус азиатской генетической линии типа А (H7N9) проб клинического материла, взятых у человека, должны быть подтверждены специализированной санитарно-гигиенической справочной лабораторией. Необходимо информировать ВОЗ обо всех положительных результатах лабораторных исследований относительно инфицирования человека любым вирусом птичьего гриппа А (в том числе вирусами H7N9, H5N1, H5N6, H10N8), соответственно с Международными медико-санитарными правилами.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Специфические симптомы/ признаки отсутствуют.
  • Диагностические исследования основываются на локальных протоколах, а также на микробиологическом пейзаже в конкретном сообществе.
  • Выделение таких микроорганизмов, как Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus   из бактериологического посева мокроты и крови, а также с помощью реакции на типичную терапию.
  • При типичной пневмонии на РГК выявляется инфильтрация в легких.
  • Положительные специфические тесты на азиатскую генетическую линию типа А (H7N9) не исключают возможность коинфекции или бактериальной суперинфекции. В большинстве случаев заражения вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9) бактериальные сопутствующие инфекции не выявлялись; когда они случались, то большинство бактериальных коинфекций приходилось на виды бактерий, ассоциированные с госпитальными инфекциями и вентиляр-ассоциированной пневмонией. Сообщалось об инфекции, вызванной метициллинрезистентным золотистым стафилококком  (МРЗС). Коинфекция бактериями, ассоциированными с внебольничными пневмониями, чаще встречается у пациентов с сезонным гриппом.
  • Специфические симптомы/ признаки отсутствуют.
  • Подтверждение инфекции, вызванной атипичными патогенами (включая такие возбудители атипичной пневмонии, как Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila и Chlamydophila pneumoniae), с помощью бактериального исследования мокроты и крови или других специфичных тестов.
  • Диагноз атипичной пневмонии не исключает инфекцию, вызванную вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), однако случаев коинфекции вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9) и патогенами атипичной пневмонии зарегистрировано не было.
  • Специфические симптомы/ признаки отсутствуют.
  • Симптомы инфицирования коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) проявляются в виде острого тяжелого респираторного заболевания с лихорадкой, кашлем, одышкой и затрудненным дыханием. У большинства пациентов возникала пневмония, дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс синдром. У многих пациентов возникали симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею), в то время как у других возникала почечная недостаточность. На данный момент приблизительно одна треть всех инфицированных MERSCoV погибла.
  • Лабораторные тесты (ОТПЦР) для определения MERS-CoV не являются общедоступными, но могут быть найдены в некоторых международных лабораториях общественного здравоохранения, особенно в регионах, пораженных инфекцией MERS.
  • В промежутке между 2012 годом и 2 декабря 2016 года 27 стран (Королевство Саудовская Аравия, Иордания, Бахрейн, Египет, Иран, Кувейт, Ливан, Оман, Катар, Объединенные Арабские Эмираты, Йемен, Алжир, Тунис, Австрия, Франция, Германия, Греция, Италия, Нидерланды, Турция, Великобритания, Китай, Республика Корея, Малайзия, Филиппины, Таиланд и США) сообщили об 1841 лабораторно подтвержденном случае заражения человека MERS-CoV; более одной трети погибли. Большинство инфекций были получены на Среднем Востоке и примерно о 80% случаев сообщило Королевство Саудовская Аравия. Случаи вторичной передачи являются распространенными и о них сообщали страны за пределами Среднего Востока, включая 185 случаев, которые произошли в Республике Корее после единичного импортированного случая.
  • О нозокомиальной передаче хорошо известно. Большинство инфицированных медицинских работников (около 20% всех случаев) имели легкое или бессимптомное течение заболевания, но также сообщалось о нескольких летальных исходах. В качестве первичного источника зоонозной
  • Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РС-инфекция)
  • Наиболее распространенная причина инфекции нижних дыхательных путей у детей < 1 года.
  • Важная и часто не диагностируемая причина возникновения инфекций нижних дыхательных путей как у пожилых людей, так и пациентов с иммунодефицитом.
  • Вызывает резкие симптомы заболевания верхних и нижних дыхательных путей с пиком заболевания на 3-5 сутки и выздоровлением на 7-10 сутки.
  • Основа диагностического алгоритма – проведение экспресс-тестов с применением технологии антигенной ловушки, поскольку для идентификации вируса с помощью вирусологического исследования может понадобиться от 4 дней до 2 недель. Методы молекулярного обнаружения (ПЦР) все чаще и чаще используются для выявления респираторно-синцитиального вируса человека.
  • Диагностические тесты, подтверждающие инфекцию, вызванную другими респираторными вирусами, не исключают инфекцию, вызванную вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), но случаев коинфекции вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9) и другими респираторными вирусами зарегистрировано не было. Однако, коинфекции другими респираторными вирусами были идентифицированы у пациентов, инфицированных вирусом А (H1N1) и вирусом сезонного гриппа.

Лечение

Не существует стандартного подхода к лечению пациентов с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9); поддерживающая терапия и противовирусная терапия ингибиторами нейраминидазы считаются основой лечения, что схоже с лечением осложнённых инфекций, вызванных вирусом сезонного гриппа А и В, вирусом ВППГ типа А (H5N1) и вирусом гриппа А (H1N1).

У пациентов с тяжелой формой заболевания, обусловленного инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), может быть такая же клиническая картина, как и при пневмонии, вызванной другими инфекционными возбудителями. Учитывая то, что инфекция, вызванная вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), встречается очень редко (даже среди людей с контактами высокого риска), диагностическое обследование и лечение должны учитывать альтернативные причины. У многих местных и национальных управлений здравоохранения, а также у Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) существуют отличные справочные документы в формате онлайн. Многие местные управления здравоохранения могут напрямую помочь клиницистам определить, каких людей необходимо обследовать, способствовать проведению обследования и помочь в лечении.

Противовирусная химиопрофилактика

Решение относительно назначения противовирусной химиопрофилактики необходимо рассматривать в каждом отдельном случае, руководствуясь природой контакта с вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9) и ассоциированным риском развития инфекции. Не существует проспективных клинических исследований, на которых могут основываться рекомендации ВОЗ относительно химиопрофилактики. ВОЗ не рекомендует рутинную постконтактную противовирусную профилактику вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9), но заявляет, что ее можно рассматриваться у лиц с бессимптомным течением, у которых был существенный незащищенный или длительный контакт с больным пациентом с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9). К этим людям относятся те, у кого есть факторы риска развития осложнений инфекции, вызванной вирусом гриппа, лица, имевшие тесный контакт и незащищённые медицинские работники, особенно те, которые принимают участие в процедурах с образованием аэрозоля.

Управление здравоохранения Англии (УЗА) и Центр контроля и профилактики заболеваний (ЦКЗ) заявляют, что с целью снижения риска развития резистентности к противовирусным препаратам для химиопрофилактики должны использоваться стандартные схемы лечения с приемом препарата дважды в день. После принятия решения касательно проведения постконтактной противовирусной химиопрофилактики, ее следует начать как можно скорее после возможного контакта. ЦКЗ рекомендует 5-дневное введение ингибитора нейраминидазы (лечебная доза дважды в день) в том случае, если контакт был ограничен по времени и не продолжается, и 10-дневное введение (лечебная доза), если контакт вероятно будет продолжаться (например, в бытовых условиях). В независимости от проведения или не проведения противовирусной химиопрофилактики, необходим тщательный мониторинг за всеми тесно контактировавшими лицами на предмет развития признаков или симптомов гриппа, а если они появятся, то нужно как можно скорее взять образцы из дыхательных путей для выявление вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9).

Подозреваемое инфицирование человека

Если подозревается инфекция, вызванная вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), оптимальными действиями являются изоляция пациента и незамедлительное начало эмпирического лечения ингибиторами нейраминидазы (следуя существующим рекомендациям по сезонному гриппу) во время ожидания результатов специфических диагностических лабораторных тестов. В качестве первичной терапии предпочтение отдается оральному или энтеральному введению озельтамивира. У неинтубированных пациентов альтернативой может быть использование ингаляционного занамивира. Стоит заметить, что инфекция, вызванная вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), даже среди подвергающихся опасности людей встречается редко, поэтому врачи должны рассматривать альтернативные диагнозы при обследовании пациентов с подозрением на инфекцию, вызванную вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9).

За рекомендациями следует обращаться в местные или национальные органы управления здравоохранения. Антивирусную терапию нельзя откладывать из-за взятия образцов или проведения лабораторных исследований.

Подтвержденная инфекция

У большинства пациентов, госпитализированных с подтверждённой инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), наблюдается быстро прогрессирующая вирусная пневмония с дальнейшим развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) с вариабельной полиорганной недостаточностью. Ссылаясь на данные наблюдения за лечением пациентов с инфекциями, вызванными вирусом сезонного гриппа, вирусом А (H1N1) или вирусом ВППГ типа А (H5N1), раннее распознавание заболевания и начало противовирусной и поддерживающей терапии может улучшить клинические результаты. Необходимо обратиться в местные или национальные отделы здравоохранения для получения рекомендаций.

Стандартного подхода к лечению пациентов с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9) не существует, а рекомендации ВОЗ по лечению пока находятся на стадии разработки. При отсутствии специальных рекомендаций полезным станет опыт лечения тяжелых инфекций, вызванных вирусом ВППГ типа А (H5N1) и вируса типа А (H1N1). При инфекции, вызванной вирусом ВППГ типа А (H5N1) ВОЗ рекомендует поддерживающую терапию существующего клинического синдрома (напр., септический шок, дыхательная недостаточность и ОРДС) в соответствии с опубликованными доказательными руководствами.

Согласно ВОЗ, пациентам с тяжелой или прогрессирующей формой заболевания, включая вирусный пневмонит, дыхательную недостаточность и ОРДС, вызванной вирусом гриппа, не следует назначать системные кортикостероиды, если они не показаны по другим причинам (напр., недостаточность надпочечников, рефрактерный септический шок) или не являются частью одобренного протокола на стадии разработки.

Противовирусную терапию нельзя откладывать в связи с взятием образцов или проведением лабораторных исследований. В качестве первичной терапии предпочтение отдается оральному или энтеральному введению озельтамивира. Не существует опубликованных данных контролируемых клинических исследований касательно эффективности озельтамивира в лечении пациентов, инфицированных вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), а данные наблюдения за эффективностью озельтамивира при лечении пациентов, инфицированных вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), очень ограничены. Тем не менее УЗА и ЦКЗ настоятельно рекомендуют как можно скорее начинать терапию озельтамивиром у пациентов с подозреваемой или подтверждённой инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), основываясь на опыте лечения пациентов с осложнённым гриппом А (H1N1) и ВППГ типа А (H5N10).

В обсервационных неконтролируемых исследованиях было установлено, что ранняя терапия озельтамивиром повышает выживаемость госпитализированных пациентов, инфицированных вирусами А (H1N1)pdm09 и ВППГ типа А (H5N1), особенно, если прием противовирусных препаратов был начат на ранней стадии клинического течения заболевания или до появления ОРДС.

ЦКЗ и ВОЗ рекомендуют использовать озельтамивир для лечения инфекции, вызванной вирусом сезонного гриппа, у детей до 1 года, и это можно экстраполировать по отношению к пациентам с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9). Доза для детей рассчитывается по весу. О серьезных побочных эффектах во время лечения пациентов, инфицированных вирусом ВППГ типа А (H5N1), или же в систематических обзорах по лечению сезонного гриппа у взрослых не сообщалось. У неинтубированных пациентов альтернативой может быть использование ингаляционного занамивира.

Клиницисты могут рассматривать более длительную продолжительность лечения озельтамивиром у пациентов с тяжёлым течением заболевания. На сегодняшний день не было сообщений о случаях первично сниженной чувствительности изолятов вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9) к озельтамивиру (до назначения озельтамивира). О первичной резистентности к озельтамивиру сообщалось при инфекциях, вызванных вирусами типа А (H1N1)pdm09 и ВППГ типа А (H5N1), но это, похоже, случается редко. Сообщалось о случаях возникновения резистентности к озельтамивиру, перамивиру и занамивиру во время лечения пациентов с инфекциями, вызванными вирусами НППГ и ВППГ азиатской генетической линии типа А (H7N9).

Мутация Arg292Lys — резистентная мутация вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9), о которой на данный момент сообщается чаще всего, обеспечивает высокий уровень резистентности к озельтамивиру и сниженную чувствительность к занамивиру и перамивиру. Если клиническое состояние остается тяжелым или ухудшается, несмотря на противовирусную терапию в течение как минимум 5 суток, рекомендуется проведение мониторинга репликации и выделения вируса азиатской генетической линии типа А (H7N9), а также определение чувствительности к противовирусным препаратам. Не рекомендуется совместное применение озельтамивира и занамивира при инфекции, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), из-за их потенциального механистического антагонизма. Требуются данные касательно использования исследовательских противовирусных препаратов с механизмами действия, которые отличаются от ингибиторов нейраминидазы, для лечения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), но их еще нужно изучить в клинических исследованиях.

Монотерапия М2-ингибиторами (амантадин или римантадин) не рекомендуется в качестве терапии первой линии. Изоляты вирусов, полученные от людей демонстрируют свойственную резистентность к М2-ингибиторам. Комбинацию ингибиторов нейраминидазы и М2-ингибиторов можно рассматривать (с возможным добавлением рибавирина), но только в контексте клинических исследований комбинированной противовирусной терапии.

Кортикостероиды

ВОЗ не поддерживает использование кортикостероидов для лечения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом азиатской генетической линии типа А (H7N9), потому что существует возможность повышения риска более длительного выделения вируса, возникновения штаммов вирусов, резистентных к противовирусной терапии, вентиляторно-ассоциированной пневмонии и повышенной летальности. Ретроспективное исследование 288 пациентов с H7N9 в Китае сообщило о том, что лечение высокими дозами кортикостероидов было связано с повышенной летальностью и более длительной средней продолжительностью выделения вируса.

Исследования сезонного гриппа показали, что применение кортикостероидов связано со стойкой вирусной репликацией через 7 дней после начала заболевания. В одном из исследований сообщалось, что раннее применение глюкокортикоидов является фактором риска возникновения критического заболевания и смерти при инфекции, вызванной вирусом А (H1N1).

 Другое исследование сообщало о том, что кортикостероиды повышали частоту суперинфекции и уровень смертности, даже когда их назначение пациентам с инфекциями, вызванными вирусом сезонного гриппа, контролировалось. Кортикостероиды не рекомендуются для лечения какой-либо инфекции, вызванной вирусом гриппа, но их можно применять по другим показаниям (напр., обострение бронхиальной астмы или ХОБЛ, недостаточность надпочечников, преждевременные роды, рефрактерный септический шок).

Список источников
  • Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A (H5N1) Virus; Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):261-73.
  • World Health Organization. Human infection with avian influenza A(H7N9) virus – China. February 2017 [internet publication].
  • Yang JR, Liu MT. Human infection caused by an avian influenza A (H7N9) virus with a polybasic cleavage site in Taiwan, 2017. J Formos Med Assoc. 2017 Mar;116(3):210-2.
  • Yu H, Cowling BJ, Feng L, et al. Human infection with avian influenza A H7N9 virus: an assessment of clinical severity. Lancet. 2013 Jul 13;382(9887):138-45.
  • Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome. Lancet. 2013 Jun 1;381(9881):1916-25.
  • BMJ

Просмотров: 182
avatar
  Подписаться  
Уведомление о