Бактериальный менингит

Бактериальный менингит

– серьезное воспаление оболочек головного мозга, вызываемое различными бактериями. Как у взрослых, так и у детей основными возбудителями являются Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae типа b (Hib).

Основное внимание в этом обзоре уделяется бактериальному менингиту, приобретенному вне лечебного учреждения (внебольничная форма); менингит также может быть приобретен в результате инвазивных процедур и травм головы, однако, нозокомиальный менингит выходит за рамки рассмотрения данного обзора.

Этиология

Наиболее распространенной причиной бактериального менингита в США и во многих странах мира является S. pneumoniae. Однако после введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV13) количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции в Англии и Уэльсе сократилось на 32% по сравнению с исходным уровнем до введения PCV13.

В исследовании было приведено доказательство сопутствующего роста инвазивной пневмококковой инфекции у детей младше 5 лет, вызванной серотипами, не входящими в состав PCV13. В отличие от H. influenzae, которая, главным образом, является возбудителем заболевания у младенцев, S. pneumoniae (и N. meningitidis) может вызвать системную инфекцию в любом возрасте как у детей, так и у взрослых. Listeria monocytogenes является распространенной причиной бактериального менингита у больных, получающих иммуносупрессивные препараты, злоупотребляющих алкоголем и пациентов с сахарным диабетом. У новорожденных основными возбудителями бактериального менингита являются Escherichia coli и Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B). Грамотрицательные кишечные палочки (например, Serratia, Acinetobacter, Klebsiella и Pseudomonas aeruginosa) вызывают <10% случаев.

Зоонозные причины бактериальных менингитов редки, но их важно учитывать, если в анамнезе был контакт с животными. Streptococcus suis, наиболее распространенный в Юго-Восточной Азии, связан с сырой свининой и свиноводчеством. К другим зоонозным патогенами относятся Capnocytophaga canimorsus (связан с собаками), Campylobacter fetus (скот) и Streptococcus equi (лошади).

Патофизиология

Бактерии достигают ЦНС либо гематогенным путем (наиболее распространенный путь), либо путем прямого проникновения из смежного участка. Новорожденные могут заразиться патогенными микроорганизмами в результате соприкосновения с влагалищными выделениями матери при родах, через плаценту или же из окружающей среды.

Как только бактерии попадают в субарахноидальное пространство, они быстро размножаются. Бактериальные компоненты в цереброспинальной жидкости индуцируют выработку различных воспалительных медиаторов, что, в свою очередь, увеличивает приток лейкоцитов в цереброспинальную жидкость.Воспалительный каскад приводит к отеку головного мозга и увеличению внутричерепного давления, что способствует неврологическому повреждению и даже смерти.

Диагностика

Признаки и симптомы бактериального менингита зависят от возраста пациента. Клинически невозможно дифференцировать вирусный и бактериальный менингит. Диагноз подтверждается в ходе физикального обследования и по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР), бактериального исследования ликвора, взятого с помощью люмбальной пункции (ЛП), или бактериального исследования крови (если выполнение ЛП клинически небезопасно).

Анамнез

Классические симптомы менингита у детей и взрослых включают лихорадку, сильную головную боль, ригидность затылочных мышц, светобоязнь, измененный психический статус, рвоту и судороги. У детей чаще наблюдаются судороги при заражении Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), чем в случае менингококкового менингита.

В раннем детском возрасте, у пожилых людей или больных с ослабленным иммунитетом часто наблюдаются атипичные клинические проявления. У младенцев признаки и симптомы могут быть неспецифическими и включать лихорадку, гипотермию, раздражительность, пронзительный мозговой крик, летаргию, отсутствие аппетита, судороги, апноэ и выбухание родничка. Часто у пожилых пациентов (>65 лет) единственным признаком менингита является дезориентация или нарушение психического состояния.

Необходимо тщательно изучить анамнез, чтобы исключить возможные вирусные инфекции, такие как энтеровирусы (например, другие больные дети или члены семьи) или вирус герпеса (например, высыпание на губах или генитальные поражениях). Следует изучить историю иммунизации против Hib, S. pneumoniae и Neisseria meningitidis.

Осмотр

После исследования состояния жизненно важных показателей и психического состояния необходимо изучить следующие признаки:

бактериальный менингит сыпь у ребенка
  • Ригидность затылочных мышц
    • Ригидность мышц затылка — сопротивление при наклоне головы к груди — является классическим признаком менингита. Присутствует у 84 % взрослых, однако может присутствовать только у 30 % детей.
  • Сыпь
    • Петехиальная или пурпурная сыпь обычно сопровождает менингококковый менингит.
    • Хотя только в некоторых случаях у пациентов с лихорадкой и петехиальной сыпью в конечном счете обнаруживается менингококковая инфекция, полученные результаты должны быть срочно проанализированы с целю исключения менингококцемии и следует незамедлительно начать эмпирическую антибактериальную терапию, если не будет поставлен альтернативный диагноз.
  • Папиллоэдема, выпуклый родничок у младенцев
    • Присутствие этих признаков указывает на повышенное внутричерепное давление.
  • Подтверждение первичного источника инфекции
    • Пациент может также иметь синусит, пневмонию, мастоидит или средний отит.
  • Паралич черепно-мозговых нервов (III, IV, VI)
    • На это указывает проблематичность попыток двигать глазными яблоками, что, вероятно, связано с увеличением внутричерепного давления.
    • Вследствие повышения внутричерепного давления и воспаления могут поражаться VII и VIII пара черепных нервов. Это повреждение может привести к парезу лицевой мускулатуры, нарушению равновесия и слуха.
  • Симптомы Кернига и Брудзинского
    • Положительные признаки являются показателями менингита, обычно наблюдаются у детей старшего возраста и взрослых, но могут отсутствовать у 50 % взрослых.
    • Симптом Кернига: когда пациент лежит на спине, а бедро согнуто под прямым углом, попытка разгибания ноги в коленном суставе вызывает сопротивление.
    • Симптом Брудзинского: при сгибании шеи к груди происходит непроизвольное сгибание коленей и бедер либо пассивное сгибание ноги с одной стороны вызывает контралатеральное сгибание противоположной ноги.

Методы исследования

Люмбальная пункция (ЛП) и анализ ликвора
  • При подозрении на бактериальный менингит самым важным анализом является люмбальная пункция для получения ликвора. При бактериальном менингите давление спинномозговой жидкости обычно повышается (>40 см H2O). Количество лейкоцитов в ликворе повышается (обычно >1×10⁹/л [>1000 клеток/мкл]), из которых более 90% составляют полиморфноядерные лейкоциты. Концентрация глюкозы в ликворе по сравнению с сывороткой крови снижается, а содержание белка повышается. Если забрать ликвор у пациента, который еще не начал получать терапию, то при окрашивании по Граму и при бактериальном исследовании ликвора обычно удается выявить возбудитель. В 80% случаев бактериальное исследование ликвора показывает положительный результат. Однако диагностическая ценность этого анализа значительно ниже у пациентов, которые получили антибиотики до того, как был произведен бакпосев.
  • Полисахаридные антигены серогрупп А, В, С, Y и W-135 можно обнаружить с помощью метода латексной агглютинации у 22–93% пациентов с менингококковым менингитом. Антиген может сохраняться в ликворе в течение нескольких дней, что делает этот тест информативным у пациентов, получавших антибиотики до момента забора диагностических образцов, а также для быстрого подтверждения предполагаемого диагноза менингококковой инфекции. В связи с тем, что полисахариды N. meningitidis серогруппы B перекрестно реагируют с полисахаридами Escherichia coli серотипа K1, у новорожденных результаты теста следует интерпретировать с осторожностью. Определение антигена в других биологических жидкостях организма, кроме ликвора (включая сыворотку или мочу) не рекомендовано из-за низкой чувствительности и специфичности.
  • Краниальная КТ должна быть исследована до проведения ЛП, чтобы обнаружить очаговый неврологический дефицит, вновь возникающие судороги, папиллоэдему, аномальный уровень сознания или состояние сниженного иммунитета, и чтобы исключить абсцесс головного мозга или генерализованный отек головного мозга.
ПЦР
  • ПЦР-амплификация бактериальной ДНК, выделенной из крови и ликвора, более чувствительна и специфична, чем традиционные микробиологические методы. Это метод особенно эффективен для дифференцирования бактериального и вирусного менингита. Он также может быть информативен при диагностике бактериального менингита у пациентов, которые уже получили курс антибиотиков.
Анализ крови
  • Рутинный анализ крови: необходимо выполнить, включая развернутый анализ крови, электролиты, кальций, магний, фосфор и коагулограмму.
  • Бактериологическое исследование крови: следует проводить у всех пациентов. Как и в случае с ликвором, на результат может повлиять предыдущая антибиотикотерапия. Например, положительные результаты бактериологических исследований крови были зарегистрированы только в 40–70% случаев клинически подозреваемой менингококковой инфекции.
  • Сывороточный С-реактивный белок (CRP): его значение, как правило, повышается у пациентов с бактериальным менингитом. У пациентов, у которых окрашивание ликвора по Граму оказалось отрицательным , а дифференциальный диагноз — между бактериальным и вирусным менингитом, нормальная концентрация С-реактивного белка (CRP) в сыворотке крови исключает бактериальный менингит с достоверностью приблизительно 99%.
  • Прокальцитонин сыворотки крови: имеет чувствительность 99 % и специфичность 83 % при использовании для распознавания бактериального и вирусного менингита. Поэтому нормальная концентрация прокальцитонина в сыворотке обычно исключает бактериальный менингит.
Визуализационные методы
  • Краниальная КТ должна быть исследована до проведения ЛП, чтобы обнаружить очаговый неврологический дефицит, вновь возникающие судороги, папиллоэдему, аномальный уровень сознания или состояние сниженного иммунитета, и чтобы исключить абсцесс головного мозга или генерализованный отек головного мозга.
  • Краниальная визуализация с помощью МРТ может использоваться для выявления основных патологий и осложнений, связанных с менингитом. Инфаркт головного мозга, отек головного мозга и гидроцефалия являются частыми осложнениями, особенно при пневмококковом менингите. Следует обращать внимание на наличие очаговой неврологической симптоматики.

Факторы риска

  • ≤5 или ≥65 лет
    • Люди крайних возрастных групп обычно подвержены заболеваниям, что обусловлено ослабленным или сниженным иммунитетом. Особенно восприимчивы грудные дети и новорожденные.
  • Места большого скопления людей
    • Обеспечивает идеальную среду для распространения бактерий. Вспышки были зарегистрированы в общежитиях колледжей и в учебных лагерях для новобранцев.
  • Не иммунизированные дети
    • Высокий риск заражения Haemophilus influenzae типа b, пневмококковым или менингококковым менингитом.
  • Аспления/гипоспленическое состояние
    • Повышает риск генерализации бактериальных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, в частности, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae.
  • Анатомические дефекты краниального отдела
    • Врожденные или приобретенные анатомические дефекты краниального отдела могут увеличить риск заболевания бактериальным менингитом. При рецидивирующем менингите следует заподозрить анатомические дефекты.
  • Кохлеарные импланты
    • У реципиентов систем кохлеарной имплантации риск заболевания бактериальным менингитом значительно выше, чем у населения в целом.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Энцефалит
  • Аномальные функции головного мозга, такие как измененное поведение и речевые или двигательные расстройства, особенно если это сопровождается лихорадкой, указывает на диагноз энцефалита.
  • Краниальная компьютерная томография КТ или МРТ-сканирование.
  • Клинические проявления в анамнезе.
  • Не дифференциально значимые симптомы и признаки
  • Давление ликвора обычно в норме.
  • Количество лейкоцитов в ликворе может быть нормальным или незначительно повышенным (от 0,01 до 0,5×10⁹/л [от 10 до 500/мкл]), при этом преобладают лимфоциты.
  • Содержание глюкозы в спинномозговой жидкости в норме, а концентрация белка значительно повышена.
  • Бактериальный посев ликвора отрицательный.
  • Анализ на энтеровирусы и вирусы герпеса методом ПЦР.
  • Прокальцитонин обычно в норме.
  • Туберкулезный менингит
  • Анамнез свидетельствует о контакте с больным или проживании в эндемическом районе.
  • Экстраневральные симптомы и симптомы и признаки легочной патологии.
  • Микроскопия и бакпосев спинномозговой жидкости: чувствительность микроскопического исследования >50% (после центрифугирования ликвора осадок помещают на стекло, высушивают, окрашивают и микроскопируют). Для максимальной чувствительности бактериологического исследования требуется большой объем материала.
  • Туберкулиновая проба и анализ продукции гаммаинтерферона клетками крови показывают положительный результат на присутствие Mycobacterium tuberculosis, тем не менее, отрицательные результаты не исключают диагноз туберкулеза.
  • Грибковый менингит
  • Проявление симптомов часто скрыто, начинается с головной боли и лихорадки в течение нескольких недель или месяцев. При генерализованном криптококковом менингите может присутствовать сыпь, напоминающая сыпь которая возникает в случае инфекции контагиозный моллюск.
  • При криптококковом менингите исследование ликвора для выявления криптококкового антигена имеет чувствительность почти 100%.
  • У ВИЧ-положительных пациентов есть высокая вероятность грибковых инфекций, при которых наблюдается повышенное давление ликвора. Количество лейкоцитов в ликворе может быть низким. Анализ на криптококковый антиген обычно положительный.
  • ВИЧ-отрицательные пациенты имеют более высокие показатели лейкоцитов в ликворе, окрашивание мазка тушью положительно только в половине случаев.
  • Неинфекционный менингит, вызванный наркотическими, лекарственными препаратами
  • Не дифференциально значимые симптомы и признаки
  • Анамнез свидетельствует о чрезмерном употреблении лекарственных и наркотических препаратов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, триметоприм/ сульфаметоксазол, амоксициллин, ранитидин)
  • Это диагноз исключения. В ликворе обычно выявляется нейтрофильный плеоцитоз. Симптомы прекращаются после завершения введения препарата.

Лечение

Бактериальный менингит может стать смертельным в течение нескольких часов. Пациентов с подозрением на острый бактериальный менингит следует быстро госпитализировать и определить, нет ли клинических противопоказаний для проведения ЛП. Следует незамедлительно назначить противомикробные препараты. Если ЛП откладывают, поскольку требуется компьютерная томография, антибиотик следует ввести перед сканированием (но после забора образцов крови для бактериологического исследования). Когда идентифицируют конкретный микроорганизм и известны результаты чувствительности к антибиотику, лечение может быть соответствующим образом адаптировано.

Подозрение на бактериальный менингит

При подозрении на бактериальный менингит следует как можно скорее назначить эмпирическую парентеральную антибактериальную терапию широкого спектра (лучше после того, как была выполнена ЛП).

В некоторых странах, если транспортирование в больницу откладывается, рекомендовано введение антибиотиков (например, внутримышечного бензилпенициллина, цефотаксима или цефтриаксона) на этапе первичной медицинской помощи. Хотя доказательства такого подхода неоднозначны.

Выбор эмпирического антибиотика зависит от возраста пациента и условий, которые могут спровоцировать у пациента менингит. Выбранные терапевтические методы должны быть достаточно широкими, чтобы охватить потенциальные патогенные микроорганизмы и другие причины заболевания для данной возрастной группы. В начале терапии следует предположить вероятную резистентность к противомикробным препаратам. Большинство схем эмпирической терапии включают цефалоспорин третьего или четвертого поколения плюс ванкомицин. Ампициллин добавляют в ситуациях, когда Listeria monocytogenes может быть вероятным патогеном (например, пожилые люди, люди с ослабленным иммунитетом и новорожденные).

Далее следует предлагаемая стратегия лечения, основанная на возрасте и конкретных предрасполагающих условиях.

  • Возраст ≤ 1 месяц иммунокомпетентный пациент: цефотаксим или цефтриаксон + ампициллин
  • Возраст > 1 месяц и < 50 лет иммунокомпетентный пациент: цефотаксим или цефтриаксон + ванкомицин
  • Возраст ≥ 50 лет или пациент с ослабленным иммунитетом: ампициллин + цефотаксим или цефтриаксон + ванкомицин.

Если цефалоспорин нельзя вводить (например, аллергия), альтернативные антибиотики включают карбапенем (например, меропенем) или хлорамфеникол. Для новорожденных можно использовать аминогликозид (например, гентамицин). Триметоприм/сульфаметоксазол являются альтернативой ампициллину (это не касается новорожденных).

Дополнительные кортикостероиды

Было показано, что дополнительная терапия дексаметазоном, назначенная до первой дозы антибиотиков и продолжающаяся в течение 4-х дней, улучшает исход заболевания. Как правило, дополнительный дексаметазон рекомендован всем взрослым и детям, которые были до этого здоровы и не страдали иммунодефицитом. Его не следует назначать пациентам с ослабленным иммунитетом и тем, кто уже получил антимикробную терапию. Существуют отдельные доказательства низкого качества, согласно которым дексаметазон может снизить смертность и избежать потери слуха у новорожденных. Однако, ввиду низкого их качества, в настоящее время кортикостероиды для новорожденных не рекомендованы.

Добавление кортикостероидов к антибактериальной терапии обусловливало незначительное снижение смертности, но при этом отмечалось значительное снижение показателей потери слуха и неврологических последствий.  Однако потенциальная польза была доказана только для бактериального менингита, вызванного Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae. Существует мало доказательств в поддержку применения дексаметазона в случаях, вызванных другими бактериями (например, в случае менингококкового менингита); дексаметазон следует отменить, как только будет исключена инфекция H. influenzae и S. pneumoniae.

Анализ данных в подгруппах показал, что кортикостероиды снижают смертность при менингите, вызванном S. pneumoniae, но неэффективны при менингите, вызванном Haemophilus influenzae типа b (Hib) или Neisseria meningitidis. Кортикостероиды уменьшают тяжелую потерю слуха у детей с менингитом Hib, но не так эффективны у детей с менингитом, вызванном другими патогенами, а не Haemophilus.

Подтвержденный бактериальный менингит

После подтверждения диагноза (обычно в течение 12–48 часов после госпитализации) антибиотикотерапия может быть скорректирована в зависимости от возбудителя и его чувствительности к антибиотику. Как правило, продолжительность антибиотикотерапии зависит от клинического ответа и микробиологического ответа ликвора после начала лечения. Поддерживающая терапия, например инфузионная, должна продолжаться.

S pneumoniae (продолжительность терапии 10-14 дней)
  • Пенициллин-чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация [MПК] < 0,1 мкг/мл): ампициллин или бензилпенициллин
  • Микроорганизмы с промежуточной резистентностью к пенициллину (MПК = 0,1-1,0 мкг/мл): цефотаксим или цефтриаксон
  • Пенициллин-резистентные микроорганизмы (MПК ≥ 2,0 мкг/мл) или цефалоспоринорезистентные (MПК ≥ 1,0 мкг/мл): ванкомицин и цефотаксим или цефтриаксон.
H influenzae (длительность лечения 10-14 дней)
  • Отрицательный бета-лактамазный тест: ампициллин
  • Положительный бета-лактамазный тест: цефотаксим или цефтриаксон.
Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B) (продолжительность терапии 14-21 дней)
  • Гентамицин и ампициллин или бензилпенициллин.
Escherichia coli и другие грамотрицательные энтеробактерии (продолжительность терапии 21-28 дней)
  • Гентамицин И цефотаксим или цефтриаксон.
Listeria monocytogenes (продолжительность терапии 21-28 дней)
  • Гентамицин и ампициллин или бензилпенициллин.
Staphylococcus aureus (продолжительность терапии зависит от микробиологического ответа ликвора и фонового заболевания пациента)
  • Метициллин-чувствительные микроорганизмы: нафциллин или оксациллин
  • Метициллин-резистентные микроорганизмы: ванкомицин.
Staphylococcus epidermidis (продолжительность терапии зависит от микробиологического ответа ликвора и фонового заболевания пациента)
  • Ванкомицин.
Pseudomonas aeruginosa (продолжительность терапии 21 день)
  • Цефтазидим и гентамицина.
Enterococcus species (продолжительность терапии 21 день)
  • Ампициллин и гентамицина.
Acinetobacter species (продолжительность терапии 21 дней)
  • Гентамицин и меропенем.
N meningitides (продолжительность терапии 5-7 дней)
  • Пенициллин-чувствительные микроорганизмы (MПК < 0,1 мкг/мл): ампициллин или бензилпенициллин
  • Микроорганизмы с промежуточной резистентностью к пенициллину (MПК = 0,1-1,0 мкг/мл): цефотаксим или цефтриаксон

Поддерживающая терапия

Основной целью поддерживающей терапии является восстановление и поддержание нормальной дыхательной, сердечной и неврологической функций. Менингококковая инфекция может прогрессировать быстро, и клиническое ухудшение может продолжаться, несмотря на быстрое начало антимикробной терапии.

Первоначальное обследование должно соответствовать принципам поддержания жизнедеятельности детей и взрослых, путем оценки состояния дыхательных путей, дыхания и кровообращения пациента, а также установки безопасных внутривенных катетеров для введения большого объема жидкости.

Пациенты с симптомами компенсированного шока (неврологический статус обычно остается нормальным, но частота пульса может быть постоянно повышена, кожа покрыта пятнами, конечности холодеют из-за повышенного системного сосудистого сопротивления, снижение скорости капиллярного кровотока и уменьшение объема мочеиспускания) или респираторного дистресса должны получать дополнительный кислород. Пациенты, у которых выявлен декомпенсированный шок (признаки компенсированного шока плюс гипотония), гипоксия, тяжелый респираторный дистресс, измененное сознание или признаки повышенного внутричерепного давления, требуют интубации и механической вентиляции.

Для лечения пациентов с бактериальным менингитом важны адекватная оксигенация, предотвращение гипогликемии и гипонатриемии, противосудорожная терапия для контроля и предотвращения приступов (например, лоразепам, диазепам, фенитоин), а также меры по снижению внутричерепного давления и предотвращению флуктуирующего церебрального кровотока. Вазопрессоры необходимо назначать пациентам с гипотензией или плохой перфузией, у которых не наступает быстрый эффект от регидратации.

Если пациент гиповолемический или в шоке (состояние пониженной оксигенации конечных органов, вызванное дисбалансом между доставкой кислорода к тканям и потребностью в нем, что приводит к кислородному дефициту), необходимо ввести дополнительные внутривенные медикаменты. В одном систематическом обзоре было показано недостаточное количество доказательств для руководства практикой использования ограниченного питьевого режима. Инфузионную терапию следует с осторожностью назначать пациентам с признаками повышенного внутричерепного давления, дисфункцией миокарда или острым респираторным дистресс-синдромом.

Список источников
  • Brouwer MC, van de Beek D. Epidemiology of community-acquired bacterial meningitis. Curr Opin Infect Dis. 2018 Feb;31(1):78-84.
  • Adriani KS, Brouwer MC, van de Beek D. Risk factors for community-acquired bacterial meningitis in adults. Neth J Med. 2015 Feb;73(2):53-60.
  • Robinson CL, Romero JR, Kempe A, et al. Advisory Committee on Immunization Practices recommended immunization schedule for children and adolescents aged 18 years or younger — United States, 2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Feb 9;67(5):156-7.
  • Kim DK, Riley LE, Hunter P. Advisory Committee on Immunization Practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older — United States, 2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Feb 9;67(5):158-60.
  • van de Beek D, Cabellos C, Dzupova O, et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Infect. 2016 May;22 (Suppl 3):S37-62.
  • National Institute for Health and Care Excellence. Meningitis (bacterial) and meningococcal septicaemia in under 16s: recognition, diagnosis and management. February 2015
  • Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 12;(9):CD004405.
  • Zalmanovici Trestioreanu A, Fraser A, Gafter-Gvili A, et al. Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(10):CD004785.
  • BMJ

Просмотров: 1222
avatar
  Подписаться  
Уведомление о