Тяжелый острый респираторный синдром: симптомы, диагностика, лечение

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) это вирусная пневмония, которая быстро прогрессирует до дыхательной недостаточности. Это неотложное, потенциально летальное инфекционное заболевание.

Новый коронавирус (SARS-CoV), который не связан с ранее известными коронавирусами, был выделен, как патоген-возбудитель заболевания. Этот синдром связан с признаками и симптомами острого заболевания нижних дыхательных путей и рентгенологическими признаками уплотнения легочной ткани после тесного контакта с инфицированным человеком.

Этиология

Выявленный новый коронавирус SARS (CoV) был определен как возможный возбудитель SARS. SARS-CoV это оболочковый РНК-вирус с положительной цепью из семейства Coronaviridae. Человеческие коронавирусы, такие как OC43 и 229E, определенно связаны с заболеванием верхних дыхательных путей, тогда как недавно открытые NL63 и HKU1 считаются основными причинами негоспитальных респираторных инфекций.

Происхождение SARS-CoV все еще исследуется. Тот факт, что SARS-подобные вирусы определяются в нескольких разных животных, подтверждает гипотезу, что SARS-CoV изначально был получен человеком от дикого животного путем употребления с едой, с дальнейшей трансмиссией от человека к человеку.

Более того, генотипические данные свидетельствуют, что SARS-CoV эволюционировал от положительного селективного воздействия на SARS-подобный вирус животных, приведя к возникновению генотипа SARS-CoV, который спровоцировал пандемию 2002-2003. Хотя существуют животные резервуары SARS-подобных вирусов животных, не найдено пока человеческих или животных резервуаров SARS-CoV. Исследовательские лаборатории определены как единственные резервуары SARS-CoV, подчеркивая важность биобезопасности. Последние данные о том, что подковоносые летучие мыши являются природным резервуаром SARS-подобного CoV и что африканские циветы — промежуточные хозяева, объясняют каким образом эти животные могут быть источником инфекции и влиять на образование очагов инфекции.

Патофизиология

SARS коронавирус (CoV) в первую очередь передается воздушно-капельным путем, проникая в организм через слизистую оболочку дыхательных путей и приводя к вирэмии. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) определен функциональным рецептором для SARSCoV.

Инкубационный период составляет от 2 до 10 дней и риск передачи больше в течение второй недели заболевания, что коррелирует с временем пика вирусной нагрузки. Нельзя исключить возможность бытовой и воздушно-капельной передачи, хотя роль фекально-орального или фекально-респираторного распространения считается менее важной. Хотя в каждом случае SARS ожидается заражение от 2 до 4 людей, считается, что при пандемии 2002-2003 небольшое количество инфицированных человек были причиной непропорционально большого количества трансмиссий в так называемых «событиях супер-распространения», и что благодаря этому механизму вспышка SARS распространилась по всему миру.

Существует 3 фазы в течении заболевания: вирусная репликация, воспалительная пневмония и легочной фиброз. Патологические изменения в легких включают диффузное альвеолярное повреждение, десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновых мембран и воспалительные инфильтраты. Чем длительнее течение болезни, тем более распространенный фиброз легочной ткани.

Клиническое ухудшение у некоторых пациентов во время третей недели заболевания, несмотря на снижение вирусной нагрузки, предполагает возможную роль иммунной дисрегуляции. Более того, гаплотип HLA-B*4601 связан с тяжестью SARS-инфекции, что может указывать на существование генетической предрасположенности.

Диагностика

Клинические проявления SARS неспецифические и имитируют другие причины респираторной инфекции. Однако сочетание эпидемиологических и клинических признаков повышает вероятность диагноза SARS, который подтверждается вирусными тестами. Высокий уровень подозрения в случае второй волны инфекции, вызванной SARS коронавирусом (CoV), важен для ранней диагностики заболевания.

Несмотря на то, что гематологические и рентгенологические признаки служат только для предположительной постановки диагноза в случае подозрения SARS, эти исследования показаны для прогнозирования заболевания и важны для дальнейшего ведения лечения.

Анамнез заболевания

Целью сбора анамнеза есть выявить эпидемиологические и клинические признаки, которые помогут в постановке диагноза.

Он должен включать в себя вопросы по следующим эпидемиологическим вопросам.

  • Недавняя поездка в анамнезе, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS: повышает подозрение на инфекцию.
  • Наличие в анамнезе тесного, длительного контакта с человеком, у которого подозревается или подтверждено наличие инфицирования SARS-CoV.
  • Наличие в анамнезе контакта с человеком с любым необъясненным респираторным заболеванием, который недавно путешествовал в страну с документированным SARS.
  • Наличие в анамнезе контакта с зараженными материалами: особое внимание следует обратить на лабораторных работников.

Также важна хронология симптомов.

  • Симптомы продромального периода такие же, как при других вирусных инфекциях, с миалгией, слабостью и головной болью.
  • Они прогрессируют до появления ранних симптомов лихорадки и озноба (быстрое начало и персистенция), кашля (обычно непродуктивного, который развивается от 2 до 7 дней после начала симптомов) и боли в горле.
  • Более поздние симптомы включают одышку (развивается через 8-12 дней после начала симптомов), водянистую диарею (возникает в 20%-25% случаев на второй неделе), боль в груди и плеврит.

Другими менее характерными симптомами являются тошнота и рвота, боль в животе, ринорея, артралгия, продукция мокроты, головокружение и судороги.

Типичный фебрильный ответ может отсутствовать у пожилых пациентов, у которых могут отмечаться неспецифические симптомы, такие как слабость, потеря аппетита, делирий или даже эпизоды падения и переломы. У младенцев и детей отмечаются более легкие симптомы и в 50% случаев ринорея.

Физикальное обследование

При обследовании у пациента может отмечаться повышение температуры тела ≥38°C (100.4°F) с дрожанием, затруднение дыхания, тахипноэ, тахикардия и цианоз. При аускультации легких могут отмечаться инспираторные влажные хрипы, крепитация и/или бронхиальное дыхание.

Менее типичными симптомами в атипичных случаях являются нарушение психического состояния, дезориентация и делирий.

Первоочередные тесты

Первоочередное обследование пациента с подозрением на SARS должно включать рутинные лабораторные тесты, бактериологическое иследование и рентгенографию органов грудной полости с пульсоксиметрией и оценкой газового состава крови, необходимых для пациентов с респираторным дистрессом и цианозом.

  • Анализы крови
    • ОАК: характерна лейкопения, лимфопения, которые встречаются в 98% случаев у пациентов на ранних стадиях болезни. Лимфопения развивается вследствие снижения количества клеток CD4 и CD8. Тробоцитопения выявляется при наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
    • Исследование печеночной функции: умеренное повышение АСТ и АЛТ отмечалось в 23% до 50% пациентов с SARS, хотя этот результат не имеет специфического значения для диагностики заболевания.
    • Лактатдегидрогеназа: повышена.
    • Креатинкиназа: повышена.
  • Бактериологическое исследование крови и мокроты
    • Всем пациентам с признаками тяжелой инфекции нужно проводить бактериологическое исследование крови и мокроты, чтобы исключить другие причины инфекции нижних дыхательных путей, как например внебольничная пневмония, особенно в случаях отсутствия эпидемиологического анамнеза SARS.
    • Бактериологическое исследование крови будет негативным на бактериальную инфекцию и бактериологическое исследование мокроты не покажет роста Streptococcus pneumoniae или других инфицирующих бактерий при ТОРС.
  • Исследования на наличие вируса гриппа
    • Вирусологическое исследование из носоглотки и метод прямой иммунофлуоресценции для определения антител будут негативны для вируса гриппа А и вируса гриппа В при SARS.
  • Рентгенография органов грудной клетки
    • В более 20%-25% случаев рентгенография органов грудной полости в норме.
    • Обследование для определения односторонних и двусторонних инфильтратов в периферических областях нижних долей. Инфильтраты визуализируются в форме пятен, зон слияния, диффузного уплотнения или узловых теней.
    • Кавитация, прикорневая лимфаденопатия и плевральный выпот не характерны.
    • Пневмомедиастинум и пневмоторакс часто возникают при вспомогательной вентиляции.

Дальнейшие обследования

  • Пульсоксиметрия
    • Показана пациентам с респираторным дистрессом и цианозом.
    • Демонстрирует низкую сатурацию кислородом (SpO2 <90%). Определение газового состава артериальной крови
    • Проводится, когда SpO2 при пульсоксиметрии составляет <90%.
    • Демонстрирует низкое парциальное давление кислорода.
  • Коагулограмма
    • Показана пациентам со спонтанными кровотечениями.
    • Демонстрирует удлинение активированного частичного тромбопластинового время (аЧТВ) и повышение уровня Д-димера.
  • КТ с высоким разрешением
    • Визуализацию грудной клетки с помощью КТ следует применять при нормальной рентгенографии органов грудной полости и высоком подозрении на SARS для определения участков затемнения в легких.
    • Выявляет уплотнения по типу матового стекла с утолщением междолевой плевры и, в некоторых случаях, субплевральное уплотнение.
    • Патологические изменения в 67% пациентов с изначально нормальной рентгенографией ОГП.

Специфическое обследование на наличие вирусной инфекции

  • Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
    • Выявление SARS-CoV-специфической РНК с помощью ОТ-ПЦР является основным в лабораторной диагностике и его следует проводить во всех случаях подозрения заболевания.
    • Для положительного диагноза, основанного на ПЦР, у пациента должно быть 2 положительных результата из разных анатомических областей или положительные результаты из одной области, взятых в 2, разделенных во времени приема.
    • Следует взять несколько образцов из разных источников. В течение первой недели следует исследовать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы сыворотки/плазмы, а после этого следует собрать образцы из носоглотки, ротоглотки и образцы кала.
    • Предпочтительнее забирать образцы из дыхательных путей (аспират из носоглотки или мазок из глотки) с использованием сред для вирусов. Также подходят образцы кала или цельной крови, в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТУ).
    • Образцы из носоглотки, которые часто негативны в течение первой недели инфекции, высоко позитивны на второй неделе заболевания, достигая пика приблизительно на 10 день.
    • Положительные посевы образцов мочи, носоглоточного аспирата, образцов кала отмечались в 42%, 68% и 97%, соответственно на 14 день заболевания.
    • Чувствительность этих тестов, которая часто зависит от вида образца и повышается через некоторое время после начала симптомов, колеблется от 83,3% до 100%. Специфичность колеблется от 94% до 100%.
    • Образцы из дыхательных путей и кала имеют наивысший результат (между 80% и 90%) между 10 и 14 днем заболевания.
    • Усовершенствованные методы забора образцов и ОТ-ПЦР в реальном времени повысили чувствительность тестирования в течение первых нескольких дней заболевания.
    • Количественное измерение РНК SARS-CoV в крови с техникой ОТ-ПЦР в реальном времени имеет уровень определения 80% уже в 1 день заболевания, с дальнейшим снижением до 45% на 14 день.
  • Серологическое исследование на SARS-CoV-специфические антитела
    • Исследование проводится с использованием иммунофлуоресцентного анализа для определения антител (ИФА) или ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA).
    • Используется для эпидемиологического контроля и ретроспективной диагностики.
    • Образцы крови следует забирать при первом подозрении на диагноз и в дальнейшем по назначению.
    • Серологическая конверсия обычно возникает от 1 до 4 недель (>90% после 28 дней) после начала симптомов с реакцией антител (4-кратное увеличение титра SARS-CoV антител), иногда регистрируется в течение первой недели заболевания, хотя может быть выявлена на конец второй недели заболевания, но обычно не выявляется после 28 дней заболевания.
  • Вирусологическое исследование
    • Не рекомендовано для рутинного определения.
    • Низкая чувствительность ОТ-ПЦР.
    • Учитывая потенциальный риск трансмиссии, выращивание SARS-CoV следует проводить в лабораториях с ІІІ (или IV) уровнем биозащиты.
  • Быстрый анализ иммунообразца для определения SARS-CoV
    • Диагностическое экспресс-исследование.
    • Ключевая особенность простого анализа иммунообразца заключается в его способности определять наличие SARS-CoV антигена (белок нуклеокапсида) в пределах 45 — 60 минут после забора образцов биологических жидкостей.
  • Моноклональные антитела
    • Диагностическое экспресс-исследование.
    • Пять моноклональных антител против рекомбинантного протеина нуклеокапсида SARS-CoV были разработаны гибридомной технологией.
    • Потенциально идеальные кандидаты для разработки раннего и чувствительного диагностического исследования для выявления SARS-CoV

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Вызывается MERS коронавирусом (MERSCoV).
  • Связан с наличием в анамнезе поездки в страны Аравийского полуострова.
  • Клинические признаки похожи на SARS, но развитие дыхательной недостаточности наступает более быстро, чем при SARS.
  • В основном поражает людей пожилого возраста, больше мужчин.
  • В отличии от SARS, более 75% пациентов с MERS-CoV имеют как минимум 1 сопутствующее заболевание.
  • Мазки из носоглотки (ПЦР в реальном времени): положительны на MERSCoV.
  • Отсутствие в анамнезе недавней поездки в пораженные регионы или недавнего тесного контакта с пациентом, у которого подтвержден или подозревается наличие SARS.
  • Посевы мокроты и крови: могут быть положительными на Streptococcus pneumoniae или другие бактериальные патогены.
  • ОАК: лейкоцитоз и/или повышение уровня нейтрофилов. Клиническое или рентгенологическое улучшение при надлежащей антибиотикотерапии.
  • Отсутствие в анамнезе недавней поездки в пораженные регионы или недавнего тесного контакта с пациентом, у которого подтвержден или подозревается наличие SARS.
  • Редко бывает тяжелое течение заболевания у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний. Обычно присутствуют симптомы заболевания верхних дыхательных путей.
  • Вирусологическое исследование мазков из носоглотки и прямой иммунофлуоресцентный метод определения антител/ELISA: может быть положительным для таких патогенов как вирусы гриппа (А и В), респираторносинцитиальный вирус, вирус парагриппа и аденовирус .
  • Серологическое исследование: полезно для ретроспективной диагностики.
  • Отсутствие в анамнезе недавней поездки в пораженные регионы или недавнего тесного контакта с пациентом, у которого подтвержден или подозревается наличие SARS.
  • Респираторное заболевание легкой степени часто возникает в людей молодого возраста возникает в следствие контакта в условиях заведений совместного проживания.
  • Серологическое исследование, ПЦР или бактериологическое исследование мазков из носоглотки на Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.
  • Бактериологическое исследование мокроты или метод прямой иммунофлуоресценции для определения антигенов Legionella pneumophila.
  • Быстрое выявление антигена Legionella в моче.
  • Трудно отличить от SARS, если опираться на клиническую симптоматику, поскольку в обоих случаях отмечается лихорадочное заболевание нижних дыхательных путей. Факторы риска в анамнезе могут подтвердить птичий грипп, они включают поездку в страну, где распространен вирус птичьего гриппа А (H5N1)или прямой контакт с домашними или дикими птицами, которые могут быть переносчиками H5N1.
  • Мазки из носоглотки: положительный результат полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) на H5-специфическую РНК.
  • Иммунофлуоресцентный метод определения антигенов: на антигены вируса H5N1.
  • Вирусологическое исследование: рост H5N1. • Серологическое исследование: положительное на H5N1- специфические антитела.

Диагностические критерии

Определение ВООЗ для определения SARS в период после вспышки инфекции
  • Определение клинического случая требует наличия всего следующего:
    • Лихорадка (≥38°C [100.4°F])
    • Один или больше симптомов заболевания нижних дыхательных путей: кашель, затруднение дыхания, одышка
    • Рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких, которые наблюдаются при пневмонии или респираторном дистресс-синдроме
    • Отсутствует альтернативный диагноз, который может полностью объяснить симптомы заболевания.
  • Лабораторное подтверждение случая заболевания:
    • Положительные лабораторные признаки SARS коронавирусной (CoV) инфекции основаны на следующих диагностических критериях:
      • Положительные результаты ПЦР как минимум с 2 разных образцов или одного образца собранного в разные периоды времени в течение заболевания
      • Серологическая конверсия в период между острой фазой заболевания и фазой выздоровления, а также изоляция вирусов.
CDC обновило промежуточные критерии установления случая SARS
  • Клинические критерии
    • Респираторное заболевание с ранним началом
      • Два или более из следующих признаков: лихорадка, озноб, дрожание, миалгия, головная боль, диарея, боль в горле, ринорея.
    • Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести
      • Лихорадка (≥38°C [100.4°F]) плюс 1 или более симптомов поражения нижних дыхательных путей: кашель, одышка, затруднение дыхания.
    • Тяжелое респираторное заболевание
      • Респираторное заболевание легкой или умеренной степени тяжести плюс рентгенологическое подтверждение инфильтратов в легких в следствии пневмонии или ОРДС.
  • Эпидемиологические критерии
    • Недавняя поездка, не позднее чем за 10 дней до начала симптомов, в зарубежные или местные регионы, где задокументирована или подозревается трансмиссия SARS; или
    • Тесный контакт с подтвержденным или с подозреваемым SARS.
  • Лабораторные критерии
    • Определение сывороточных антител к SARS-CoV; или
    • Выделение культуры клеток SARS-CoV из клинического образца; или
    • Определение РНК SARS-CoV методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с дальнейшим подтверждением в контрольной лаборатории.
  • Возможен случай SARS-CoV
    • У пациентов отмечаются клинические критерии тяжелого респираторного заболевания и эпидемиологические критерии возможного контакта с SARS-CoV.
  • Подтвержденный случай SARS-CoV
    • У пациента наблюдаются клинические симптомы заболевания (ранние, от легкой степени до умеренных или тяжелые), которые подтверждаются лабораторно.

Лечение

На данный момент не существует специфического эффективного лечения SARS. Использовались разные фармакологические подходы , но их эффективность остается неоднозначной. Поэтому лечение фокусируется на облегчении симптомов, профилактике и лечении осложнений, а также поддержке витальных функций, если они нарушены.

Изоляционные мероприятия

После подтверждения SARS, необходимо предпринять соответственных мер, чтобы свести к минимуму риск передачи с немедленным ограничением контакта и воздушно-капельной передачи. Эти мероприятия следует дополнительно усилить при диагностических или терапевтических процедурах, если возможен контакт со слюной.

Оценка клинической тяжести позволяет решить место для проведения лечения. CDC рекомендует, что пациентов с SARS коронавирусной (CoV) инфекцией, которые не требуют госпитализации с медицинских причин, можно изолировать дома. Стабильных пациентов следует изолировать, а лечение проводить в помещении с негативным давлением. У более тяжелых случаях ( например в случае наличия или развития острой дыхательной недостаточности) пациентов следует госпитализировать в ОИТ или блок интенсивного ухода за больными, учитывая возможность передачи инфекции воздушно-капельным путем.

Симптоматическая терапия

Поддерживающая терапия является основой лечения. Она предполагает адекватное снабжение кислородом с целью коррекции гипоксемии, восполнение водного дефицита, вызванного диареей или лихорадкой, коррекция дисбаланса электролитов и антипиретики и анальгетики для контроля лихорадки и боли.

Нарастающая или явная дыхательная недостаточность

Пациенты с нарастающей или явной дыхательной недостаточностью должны быть госпитализированы в ОИТ или палату интенсивного ухода. Около 14%-26% всех случаев SARS и от 50% до 855 пациентов, госпитализированных в ОИТ будут требовать или инвазивной (предпочтительнее) или неинвазивной искусственной вентиляции. Интубация и искусственная вентиляция лёгких показаны, если у пациента отмечается клиническое ухудшение и невозможность поддержания SaO2 более 90% на спонтанном дыхании, несмотря на максимальную кислородотерапию.

Неинвазивная искусственная вентиляция лёгких

  • Роль неинвазивной вентиляции с положительным давлением (NIPPV) неоднозначна.
  • Несмотря на то, что с помощью этого удалось снизить смертность и необходимость интубации, существуют опасения возможности вирусной передачи.
  • Высокая частота пневмоторакса, так же как и подкожной эмфиземы или эмфиземы средостения могут быть при NIPPV.

Для уменьшения риска передачи инфекции во время искусственной вентиляции лёгких следует проводить следующие мероприятия.

  • Избегать влажности, распыленной небулайзером, взамен использовать маску Вентури без увлажнения.
  • Избегать использование вентиляционных мешковидных масок, использовать маски, которые позволяют проводить фильтрацию выдыхаемого газа.
  • Адекватная седация во время интубации.
  • Использовать аспирационные системы закрытого типа, а также субмикронные фильтры в области выхода механических вентиляторов.
  • Использование принципа седации или контролированного паралича для минимизации кашля.
  • Переключение аппарата в режим ожидания и выключение режима PEEP при отключении системы.
  • Избегание бронхоскопии при возможности.

Эмпирическая терапия негоспитальной пневмонии±гриппа

Из-за неопределенности начального диагноза, терапией первой линии есть эмпирическая антибиотикотерапия против как типичных (включая антибиотикорезистентные штаммы), так и атипичных возбудителей негоспитальных респираторных заболеваний.

Целесообразным есть назначение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с хинолонами или макролидами. Возможна комбинация внутривенных антибиотиков у госпитализированных пациентов, включая цефтриаксон и азитромицин или эртапенем и азитромицин. Альтернативой есть монотерапия левофлоксацином или моксифлоксацином. Антибиотикотерапию следует отменить как только подтвержден диагноз SARS.

При эпидемиологическом подтверждении (например в сезон эпидемии гриппа), следует также проводить лечение гриппа 5-дневным курсом занамивира или озельтамивира.

Противирусная терапия в случае подтверждения диагноза

Данные рандомизированного контролируемого исследования эффективности противовирусных препаратов в лечении SARS ограничены, хотя все соглашаются, что противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше во всех подтвержденных случаях. Комбинацию антипротеаз следует давать в течение 14 дней.

Будучи неэффективным в качестве монотерапии, рибавирин может применяться в комбинации с антипротеазами лопинавиром/ритонавиром.

Тяжелая инфекция

В дополнение к вышеизложенным мероприятиям, пациентам с тяжело инфекцией (ухудшение рентгенологической картины, повышение потребности в кислороде [PaO2 <10 кПа/SpO2 <90%/ индекс оксигенации <300 мм рт. ст.] и частота дыхания ≥30 в минуту) следует назначить кортикостероиды и, возможно, иммуноглобулин, интерферон и плазму.

Сообщалось об эффективности кортикостероидов в некоторых тяжелых случаях (критический SARS). Хотя были апробированы разные режимы, наиболее часто применяемой является 3 — 6 дневная пульс-терапия метилпреднизолоном. Кортикостероиды дополнительно к лопинавиру/ритонавиру и/или рибавирину на ранних стадиях инфекции показали уменьшение прогрессирования ОРДС, также, как и снижение уровня смертности.

Следует использовать в лечении иммуноглобулин, интерферон или плазму у пациентов, у которых нет ответа на лечение пульс-терапией метилпреднизолоном и рибавирином.

  • Будучи недоступным в некоторых странах, 5-дневный курс IgM-обогащенным иммуноглобулином (пентаглобин®) может быть эффективным в лечении SARS.
  • Интерферон показал обнадеживающие результаты in vitro и на моделях животных. Одно неконтролируемое клиническое исследование показало, что 10-дневный курс синтетическим интерфероном альфакон-1 в комбинации с кортикостероидами приводит к улучшению оксигенации и более быстрому улучшению рентгенологической картины.
  • Эффективность плазмы реконвалесцентов в качестве лечения SARS документально не подтверждена.
Список источников
  • Christian MD, Poutanen SM, Loutfy MR, et al. Severe acute respiratory syndrome. Clin Infect Dis. 2004;38:1420-1427.
  • Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361:1767-1772.
  • Mahony JB, Richardson S. Molecular diagnosis of severe acute respiratory syndrome: the state of the art. J Mol Diagn. 2005;7:551-559. • Peiris JS, Yuen KY, Osterhaus AD, et al. The severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003;349:2431-2441.
  • Fowler RA, Lapinsky SE, Hallet D, et al. Critically ill patients with severe acute respiratory syndrome. JAMA. 2003;290:367-373.
  • Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al; Convalescent Plasma Study Group. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015;211:80-90.
  • Moldofsky H, Patcai J. Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome; a case-controlled study. BMC Neurol. 2011;11:37.
  • BMJ
0 0 vote
Article Rating
Подписаться
Уведомление о
guest
0 Комментарий
Inline Feedbacks
View all comments
Adblock
detector