Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) определяется как воспалительное демиелинизирующее заболевание, характеризующееся наличием эпизодической неврологической дисфункции по меньшей мере в двух областях центральной нервной системы (головном, спинном мозге и зрительных нервах), разделенных во времени и по областям.

Этиология

В то время как РС классически рассматривают как заболевание белого вещества центральной нервной системы, в настоящее время имеются существенные доказательства, подтверждающие вовлечение серого и белого веществ. По-видимому, он имеет как воспалительные, так и дегенеративные компоненты, которые могут быть вызваны факторами окружающей среды или факторами у людей, которые генетически восприимчивы.

РС в 20-40 раз чаще встречается у родственников первой линии. Хотя генетика этого состояния многофакторна, гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и интерлейкина, вероятно, вовлечены. Возрастной риск для детей с одним родителем с РС составляет от 2% до 3%.

Факторы окружающей среды, которые, как подтверждено, являются факторами риска развития РС, включают токсины, вирусы и воздействие солнечного света (и его влияние на метаболизм витамина D). Хотя некоторые исследователи предположили, что РС вызывает вирус, ни один из почти 20 вирусов, которые за последние 20 лет были рассмотрены в качестве возможных, не оказался этиологически значимым. Вирус Эпштейн–Барр является вирусом, который демонстрирует наибольшую связь с повышенным риском РС.

Рецидивы иногда вызываются инфекциями или постнатальными гормональными изменениями. Хирургические процедуры также могут вызывать рецидивы, и в некоторых публикациях отмечается, что острые травмы или стрессовые события могут быть факторами обострения, хотя это противоречиво.

Патофизиология

Точный патогенез РС неизвестен. Не существует специфического или чувствительного антигена, или антитела, и на сегодняшний момент ведутся дискуссии относительно того, является ли РС одним заболеванием или синдром патогенетических гетерогенных подгрупп пациентов. Недавно разработанная концепция иммунопатологии РС включает в себя две различные, но перекрывающиеся и связанные фазы, воспалительную и дегенеративную.

На начальном этапе воспалительной фазы лимфоциты с энцефалитогенным потенциалом активируются на периферии такими факторами, как инфекция или другой метаболический стресс. Эти активированные Т-клетки стремятся попасть в центральную нервную систему (ЦНС) путем присоединения к рецептору на эндотелиальных клетках. Это взаимодействие, опосредованное образованием матриксных металлопротеиназ, позволяет нарушить гематоэнцефалический барьер, что ведет к дальнейшему усилению молекул адгезии эндотелия и дополнительному притоку воспалительных клеток. Т-клетки продуцируют воспалительные цитокины, которые вызывают прямую токсичность, а также привлекают макрофаги, которые способствуют демиелинизации. Распространение эпитопа происходит рано и вносит вклад в сложность иммунопатологии.

Считается, что дегенеративный компонент РС отражает аксональную дегенерацию и потерю. Демиелинизация нарушает аксоновую опору и приводит к дестабилизации потенциалов аксональной мембраны, что вызывает дистальную и ретроградную дегенерацию с течением времени. Существует также предположение, что воспалительные клетки, антитела и комплемент могут способствовать повреждению аксонов. Аксональный ущерб был выявлен в зонах активного воспаления, что указывает на то, что он начинается на ранней стадии заболевания.

Патологически РС характеризуется многофокальными областями демиелинизации, потерей олигодендроцитов и астроглиозом с потерей аксонов в основном в белом веществе ЦНС, хотя кортикальные поражения также могут играть значительную роль. Как клиническая гетерогенность, так и исследования образцов биопсии и аутопсии предполагают, что механизмы, приводящие к повреждению тканей, отличаются от пациента к пациенту.

Рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС) показывает наибольшую воспалительную активность, за которой следует ранний вторичный прогрессирующий РС (ВПРС). Первичный прогрессирующий РС (ППРС) – это, прежде всего, дегенеративный процесс, хотя некоторые пациенты имеют рецидивы и/ или выраженные повреждения. Все одобренные в настоящее время методы лечения, влияющие на заболевание, наиболее активны против воспаления.

Считается, что острые рецидивы РС с нарушением функции ЦНС, такие, как зрение или подвижность, являются периодами повышенной воспалительной активности иммунной системы и соответственно лечатся.

Клинически выраженное прогрессирование, такие как постепенная потеря способности ходить в течение нескольких лет и/или более плохое восстановление после рецидивов, как полагают, являются проявлением сочетанного хронического воспаления низкого уровня с дегенеративными процессами.

Мозговые и спинномозговые МРТ-проявления воспаления показывают контрастирующие повреждения с ограниченным отеком, тогда как МРТ-проявления прогрессирующего процесса показывают атрофию и гипертензию Т1 (или черные дыры).

Лечение РС направлено на уменьшение потенциала для запуска всплесков воспалительной активности, известных как рецидивы, а также ограничение степени выраженности рецидивов. Предполагается, что предотвращение или уменьшение воспаления уменьшает кумулятивную потерю аксонов и долгосрочную инвалидность.

Классификация

Фенотипическая классификация

Фенотипы РС включают в себя рассмотрение активности болезни (основанной на клинической частоте рецидива и результатах визуализации) и прогрессировании заболевания.

  • Рецидивирующая болезнь
    • Клинически изолированный синдром (КИС) — это явный синдром, такой как неврит зрительного нерва, дисфункция ствола мозга / мозжечка или частичный миелит и в настоящее время считается частью спектра рецидивирующих ремиссий РС. КИС может быть активным или неактивным. Чтобы классифицироваться как активный, клиническое или радиологическое событие (усиленное гадолинием [Gd +] или новым / увеличивающимся поражением Т2) должны следовать за КИС.
    • Рецидивирующе — ремитирующий РС требует получения результатов МРТ о распространении в разных областях, а также Gd + и Т2-повреждений без усиления при одном МРТ-сканировании и/или последующем событии. Рецидивирующе — ремитирующий РС также характеризуется как активный или неактивный в течение заданного периода (например, 6 месяцев, 1 год). В качестве ориентира оценку активности болезни следует проводить не реже одного раза в год.
  • Прогрессирующее заболевание
    • Прогрессирующее заболевание, будь то первично прогрессирующее (прогрессирующее нарастание инвалидности от начала) или вторично прогрессирующее (прогрессирующее нарастание инвалидности после первоначального рецидива), имеет четыре возможных варианта с учетом уровня инвалидности:
      • Активный с прогрессией (у индивида была атака с постепенным ухудшением)
      • Активный, но без прогрессирования (например, у индивидуума была атака в течение заданного временного интервала [то есть 1 год, 2 года])
      • Не активен, но с прогрессированием (например, скорость ходьбы уменьшилась)
      • Неактивен и не прогрессирует (стабильное течение болезни).
Варианты РС и связанные с ними состояния
  • Клинически изолированный синдром (КИС) и / или моносимптомное демиелинизирующее событие:
    • Монофазный демиелинизирующий синдром, который может развиваться в РС или не развиваться, имеет такую же демографию, как РРРС.
    • В критериях МакДональда 2017 года указано, что у пациентов с типичным клиническим изолированным синдромом (КИС) и клиническими или МРТ-признаками распространения в различных областях наличие олигоклональных групп, специфических для спинномозговой жидкости, позволяет установить диагноз РС; симптоматические очаги могут быть использованы для подтверждения распространения в пространстве или времени у пациентов с супратенториальным, инфратенториальным или спинномозговым синдромом; а кортикальные поражения могут быть использованы для демонстрации распространения в пространстве.
    • Существующая литература обширна и противоречива насчет предикторов трансформации в РС, которые отличаются от ранее существовавших T2-взвешенных поражений, выявляемых на МРТ в момент события.
    • При лечении случаев КИС болезнь-модифицирующими способами, используемыми при РРРС, в различных экспериментальных исследованиях отмечалась задержка вторичного клинического проявления.
  • Синдром Девика или оптикомиелит (NMO):
    • Болезнь Девика (оптикомиелит) больше не рассматривается как вариант РС из-за особенностей выявляемой иммунопатологии, особенностей МРТ и вариантов лечения.
    • Тяжелые рецидивы, которые могут быть изнурительными, характеризуются вовлечением только зрительных нервов и спинного мозга.
    • Вызывает потерю зрения в одном или обоих глазах и / или длинные некротические поражения шейного и грудного сегментов мозга, что приводит к тяжелым парапарезам или тетрапарезу, которые могут возникать в течение дней или недель.
    • Персональные данные синдрома ОНМ отличаются от типичного РС тем, что более распространены среди людей не белой расы.
    • Лечение также отличается, поскольку заболевание считается антитело-опосредованным, поддающимся иммуносупрессии, а в тяжелых случаях требует плазмафереза.
    • Доступно тестирование антител против ОНМ; чувствительность и специфичность которых варьируются в зависимости от типа используемого анализа. Клеточные анализы более специфичны, чем ELISA.
  • Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЕМ):
    • Однофазная болезнь, которая имеет отношение, но отличается от РС.
    • Проявляется дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированной с поствирусной или поствакцинальной реакцией, включая энцефалопатию и множественные поражения мозга, которые на МРТ возникают практически одновременно.
    • Наиболее распространены в педиатрической возрастной группе, но могут возникать у взрослых.
    • Клинический эпизод может длиться от 3 до 6 месяцев.
    • Никаких признаков, симптомов или рентгенографических доказательств предшествующего или последующего повреждения ЦНС.

Диагностика

Диагноз РС устанавливается путем изучения тщательного неврологического анамнеза и обследования и подтверждается вспомогательным тестированием, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ) и оценка цереброспинальной жидкости (CSF), при отсутствии альтернативного объяснения симптомов и признаков.

Неврологической анамнез

История транзиторной двигательной, мозжечковой, сенсорной походки или зрительной дисфункции, продолжающейся более 48 часов и не сопровождающейся лихорадкой или другой интеркурентной болезнью, наводит на мысль о демиелинизирующем эпизоде РС.

Симптомы часто асимметричны и включают только одну сторону тела или одну конечность, хотя может произойти двусторонняя вовлеченность. Могут возникнуть зоны с нечетным ощущением, такие как влажность или покалывание, или ощущения в виде полос или полуполос, которые являются патогномоничными для поражения спинного мозга.

Неврологическое обследование

Фундоскопию необходимо выполнить при осмотре диска зрительного нерва, а также тест «качающегося фонаря» можно использовать для оценки афферентного дефекта зрачка. Цветное зрение следует оценивать для выявления красной десатурации (более тонкий признак оптического неврита). Оценка движения глаз также может быть особенно ценной, так как у пациентов может развиться межъядерная офтальмоплегия (INO) или другие аномалии при отсутствии симптомов. Наличие нистагма или аномальных саккад может указывать на поражение мозжечка. Тестирование тонуса и рефлексов в верхних и нижних конечностях важно для поиска признаков поражения верхнего моторного нейрона, таких как спастичность и гиперрефлексия.

Походка должна быть тщательно оценена, для этого нужно попросить пациента пройти по крайней мере 7,6 метров (25 футов). Признаки могут включать слегка волочащуюся походку, а также проблемы со спастичностью и балансом.

Оценка изображения МРТ

МРТ является наиболее определяющим тестом для РС; однако изображения должны быть интерпретированы специалистами, которые хорошо знакомы с типичными результатами РС на МРТ и сопоставлены с анамнезом пациента и осмотром. МРТ головного мозга с контрастированием, содержащим гадолиний, должна быть выполнена всем пациентам с клиническими признаками, подозрительными на РС. МРТ-визуализация должна включать сагиттальные срезы (режим с подавлением сигнала свободной воды), которые наиболее легко отличают очаги РС и неспецифическое изменение белого вещества.

МРТ шейного спинного мозга рекомендуется всем пациентам. Это чрезвычайно ценный и часто недоиспользуемый неинвазивный тест, который полезен как при идентификации РС, так и при исключении других причин миелопатических признаков и симптомов, таких как шейный спондилез.

Лабораторные исследования

При лабораторной оценке РС рекомендуется исключать состояния, имитирующие РС или заболевания, которые могут способствовать симптомам РС, таким как заболевания щитовидной железы, дефицит витамина B12 и сахарный диабет.

Пациентов с большими повреждениями спинного мозга с вовлечением нескольких сегментов, плохим прогнозом восстановления, невритом зрительного нерва или атипичными поражениями МРТ головного мозга следует тестировать на наличие специфических антител (антитела к аквапорину 4 (AQP4) ) для постановки диагноза оптикомиелита (синдром Девика).

Может быль выполнена люмбальная пункция с анализом спинномозговой жидкости для выявления олигоклональных групп и определения индекса IgG СМЖ. Из-за инвазивного характера люмбальной пункции сначала следует проводить не инвазивные тесты. Обратите внимание, что анализ СМЖ не выявляет патологию в 10-20% случаев РС.

У пациентов, которым МРТ противопоказано (например наличие кардиостимулятора или клаустрофобии), можно использовать вызванные потенциалы, прежде всего вызванный потенциал зрительного нерва, для установления диагноза. Эти исследования не помогают контролировать эффективность лечения.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Миелопатия, вызванная спондилезом шейного отдела
  • Симптомы и признаки болезни у пациента проявляются ниже шеи (хотя у них могут быть головокружение и головная боль).
  • МРТ шейного отдела позвоночника показывает компрессию спинного мозга.
  • Фибромиалгия
  • Симптомы расплывчаты, с общей слабостью и неспецифической усталостью.
  • Неврологическое обследование без особенностей, кроме возможного функционального наложения.
  • МРТ головного мозга может демонстрировать неспецифические изменения белого вещества, что не характерно для РС.
  • Синдром постуральной ортостатической тахикардии с или без цервикогенной мигрени
  • Анамнез головных болей и головокружения, особенно при изменении положения головы или позиции. Осмотр без особенностей.
  • МРТ шейного отдела позвоночника может демонстрировать шейный спондилез.
  • Пассивная ортостатическая проба (тилт-тест) может выявить патологию.
  • Симптомы сухих глаз и сухости во рту, а также скованность суставов и боль. Неврологическое обследование обычно без патологии.
  • Повышенные аутоантитела (anti-Ro/SSA and anti-La/ SSB).
  • МРТ головного и спинного мозга без патологии.
  • Онемение, усталость и возможная потеря памяти. Потеря чувствительности задних отделов позвоночника (вибрация и проприоцепция) при наличии повышенных рефлексов при обследовании.
  • Низкий уровень витамина B12, высокий уровень метилмалоновой кислоты.
  • МРТ не выявляет характерных очагов РС.

Диагностические критерии

Критерии McDonald (пересмотр 2017) — диагностические критерии для РС
  • У пациента с типичным клинически изолированным синдромом и выполненными клиническими критериями или критериями магнитно-резонансной томографии (МРТ) для распространения в пространстве и при отсутствии лучшего объяснения клинического проявления, наличие специфических олигоклональных полос спинномозговой жидкости (CSF) в отсутствие других нетипичных для РС показателей СМЖ, позволяет диагностировать это заболевание. Эта рекомендация является дополнением к критериям McDonald 2010 года.
  • Симптоматические и бессимптомные очаги на МРТ можно рассматривать при определении распространения в пространстве или во времени. МРТ очаги в зрительном нерве у пациента с невритом зрительного нерва остаются исключением и, по причине недостаточных доказательств, не могут использоваться при выполнении критериев McDonald. В критериях McDonald 2010 года симптоматический очаг у пациента со стволовым или спинномозговым синдромом не мог считаться МРТ-признаком распространения в пространстве или во времени.
  • Кортикальные и юкстакортикальные поражения могут использоваться при выполнении МРТ-критериев для распространения в пространстве. Кортикальные поражения не могли быть использованы при выполнении критериев МРТ для распространения в пространстве в критериях McDonald 2010 года.
  • Диагностические критерии для первично-прогрессирующего РС в пересмотре 2017 года остаются такими же, как те, которые указаны в критериях Макдональда 2010 года, кроме устранения различия между симптоматическими и бессимптомными очагами на МРТ и возможности использовать кортикальные поражения.
  • На момент установление диагноза должен быть указан предварительный тип течения болезни (рецидивирующе-ремиттирующий, первично-прогрессирующий или вторичнопрогрессирующий), его активность и прогрессирование, исходя из истории предыдущего года. Фенотип следует периодически пересматривать на основе накопленной информации. Эта рекомендация является дополнением к критериям McDonald 2010 года.
Критерии McDonald (пересмотр 2017) — МРТ данные
  • Диссеминация в пространстве (ДВП):
    • Наличие одного и более Т2-гиперинтенсивного очага как минимум в 2 из 4 отделов мозга: перивентрикулярно, кортикально или юкстакортикально, инфратенториально и в спинном мозге.
  • Диссеминация во времени (ДВВ):
    • Одновременное наличие бессимптомного накапливающего и ненакапливающего контраст очагов, или
    • Наличие на последующей МРТ нового T2-очага и/или очага, накапливающего контраст, по сравнению с предыдущей МРТ, независимо от срока проведения базового сканирования.

Лечение

Основными целями лечения являются профилактика инвалидности и улучшение качества жизни. Лечение обычно делится на три основные категории: лечение обострения/рецидивов; болезньмодифицирующая терапия; и симптоматическое лечение. Болезнь-модифицирующую терапию следует проводить неврологом. Нефармакологические вмешательства, такие как когнитивный тренинг и психологические интервенции, также могут принести пользу пациентам с РС, особенно в отношении качества жизни.

Однако доказательства для многих из этих нефармакологических вмешательств являются неоднозначными. Разнообразные диетические подходы, такие как палеолитические, безглютеновые, диета Swank, Wahls или средиземноморская диета, были предложены для пациентов с РС. В настоящее время нет высококачественных исследований, которые бы предоставили достаточные доказательства по преимуществам одного подхода по сравнению с другим. Это является ключевой областью текущих исследований.

Неотложное лечение рецидивов

Первым шагом в лечении острого ухудшения и/или рецидива является уверенность в отсутствии сопутствующей болезни или инфекции. Пациенты с РС обычно испытывают ухудшение состояния во время инфекции мочевыводящих путей (которая может быть бессимптомной), синусита, вирусной инфекции, целлюлита и других кожных инфекций, или же лихорадки по любой причине. Фоновая инфекция подлежит соответствующему лечению.

Если рецидив влияет на функцию (например, ухудшение зрения или двоение в глазах, затруднение при ходьбе или затруднение с использованием руки из-за проблем с координацией или слабостью), то может быть предложено лечение с помощью высоких доз метилпреднизолона с постепенным снижением дозы, если оно не противопоказано инфекцией или плохо контролируемым диабетом или гипертонией. Неизвестно, имеет ли данное лечение какое-либо долгосрочное влияние на инвалидность, но часто наблюдается симптоматическое улучшение. Внутривенное введение является стандартным путем; однако, если это невозможно, следует рассмотреть пероральный прием высокой дозы, и он не уступает внутривенному введению. Существуют различные пероральные режимы приёма; поэтому при его выборе следует проконсультироваться со специалистом.

При оптикомиелите (нейромиелит зрительного нерва, синдром Девика) терапией первой линии по-прежнему остаются внутривенные высокие дозы кортикостероидов, но для предотвращения рецидива требуется более длительное постепенное снижение дозы (4–6 недель). Состояние пациентов с тяжелой или быстро прогрессирующей инвалидностью может улучшится после плазмафереза или плазмафереза с терапией внутривенными кортикостероидами.

Болезнь-модифицирующая терапия — клинически изолированный синдром (КИС)

Имеются данные, свидетельствующие о снижении риска прогрессирования к клинически определенному РС при использовании иммуномодулирующего лечения КИС. Болезньмодифицирующие способы лечения, которые рекомендованы для пациентов с первым клиническим эпизодом и признаками на магнитно-резонансной томографии (МРТ), указывающими на РС, включают глатирамер, интерферон бета-1b и интерферон бета-1а и сипонимод.

Болезнь-модифицирующая терапия — рецидивирующеремиттирующий РС (РРРС)

Болезнь-модифицирующая терапия должна быть рассмотрена у всех пациентов с рецидивирующе-ремиттированым РС (РРРС), хотя некоторые из них могут иметь доброкачественное течение или быть в возрастной группе (обычно более 55 лет), где преимущества болезнь-модифицирующей терапии могут быть менее четкими. Несмотря на то, что нет никаких строгих протоколов для выбора болезнь-модифицирующей терапии при РРРС, препараты бета-интерферона, глатирамер, диметилфумарат и терафлуномид обычно считаются агентами первой линии.

В некоторых странах, финголимод и сипонимод также могут быть использованы в качестве препаратов первой линии. Однако финголимод, сипонимод, натализумаб, окрелизумаб, кладрибин и алемтузумаб чаще всего зарезервированы для пациентов с более агрессивным течением заболевания и/или которые не переносят или не реагируют на предыдущие болезнь-модифицирующие препараты.

Препараты бета-интерферона метаболизируются печенью и требуют периодического контроля общего анализа крови и функции печени. Гларатимер не имеет гриппоподобных побочных эффектов интерферонов, но требует 6–9 месяцев для клинического эффекта. Эти препараты различаются по способу введения (подкожный или внутримышечный путь) и частоте инъекций. Хотя точные механизмы неизвестны, считается, что эти лекарства препятствуют формированию новых демиелинизирующих бляшек в центральной нервной системе и имеют показатели снижения рецидива около 30% в фазе III исследований. Кроме того, одно долгосрочное исследование показало, что раннее лечение интерфероном бета-1b связано с длительной выживаемостью у пациентов с РРРС, ранее не получавших лечение. При использовании этой болезнь-модифицирующей терапии, особенно препаратов для подкожного введение, часто сообщаются местные реакции на месте инъекции и широкий спектр генерализированных кожных побочных эффектов. Однако большинство из них умеренные и не требуют прекращения терапии. В одном обзоре также не обнаружено различий в переносимости и комплаенсе между разной болезнь-модифицирующей терапией. Глатирамер доступен у различных подкожных формах, которые можно назначать один раз в день или три раза в неделю. Пэгинтерферон бета-1a также доступен в виде подкожной инъекции и назначается каждые 2 недели.

Диметилфумарат, терифлуномид, финголимид, сипонимод и кладрибин являются пероральными препаратами, одобренными для использования у взрослых с РРРС.

Диметилфумарат представляет собой производное фумаровой кислоты с противовоспалительными и нейропротекторными свойствами. Его механизм действия еще не полностью понят, но считается, что он включает активацию антиоксидантного пути Nrf2. Было показано, что он снижает ежегоднее показатели рецидивов примерно на 40-50% по сравнению с плацебо. Во время лечения требуется мониторинг анализа крови. Возможные побочные эффекты включают покраснение всего тела, поражение желудочнокишечного тракта (ЖКТ) и головную боль. Эффекты со стороны ШКТ ограничены по времени и обычно продолжаются около 8 недель после лечения и уменьшаются за счет приема лекарства с пищей, в частности продуктов, содержащих какой-то тип жира или масла. Для борьбы с изжогой и расстройством желудочно-кишечного тракта можно использовать безрецептурные препараты, которые помогут уменьшить побочные эффекты. Покраснение всего тела может продолжаться во время лечения, хотя его можно контролировать с использованием аспирина.

Сообщалось о нескольких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые использовали диметилфумарат. Типичным фактором риска является постоянная лимфопения. Во время проведение терапии рекомендуется проводить мониторинг количества лимфоцитов каждые 6 месяцев Сообщалось о клинически значимых случаях поражения печени у пациентов, получавших диметилфумарат в постмаркетинговых условиях. Заболевания проявлялось от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения. Поэтому функциональные печеночные пробы должны быть получены на исходном уровне и повторятся с интервалом от 6 до 12 месяцев.

Терифлуномид является селективным иммунодепрессантом с противовоспалительными свойствами, механизм действия которого, как полагают, включает блокирование митохондриального фермента дигидрооротат дегидрогеназы (DHO-DH), что приводит к снижению пролиферации лимфоцитов. Было показано, что снижение ежегодных показателей рецидивов составляет около 31% по сравнению с плацебо. Мониторинг анализа крови необходим во время терапии, в частности функции печени (каждый месяц в течение 6 месяцев) и базовых тестов на туберкулез. Поскольку этот препарат может быть связан с тератогенностью, он не рекомендуется для использования у женщин или мужчин, которые планируют зачать детей после использования препарата (протокол хелирования должен быть проведен до зачатия). Пациенты, принимающие терафлуномид, могут испытывать желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея, а также повышенное кровяное давление, истончение / потеря волос в первые 8 месяцев лечения.

Финголимод является модулятором сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов, механизм действия которого включает предотвращение выхода лимфоцитов из лимфатических узлов. Было показано, что снижение ежегодных показателей рецидивов составляет около 54% по сравнению с плацебо. Было также показано, что он снижает активность воспалительных очагов, видимых на МРТ, и потерю объему мозговой ткани по сравнению с плацебо у пациентов с активным РРРС. Поскольку финголимод является неселективным модулятором рецепторов S1P, и эти рецепторы обнаруживаются по всему организму, потенциальные побочные эффекты включают стойкую брадикардию, бронхоспазм и макулярный отек. Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) Великобритании ввело новые противопоказания в отношении использования финголимода у пациентов с ранее существовавшими сердечными заболеваниями.

Пациентам требуется ЭКГ и офтальмологическое обследование (предпочтительно, включая оптическую когерентную томографию [OКT]) перед началом введения финголимода. При использовании финголимода у пациентов, которые ранее не получали лечение натализумабом, сообщалось о ПМЛ. Необходимо провести базовую МРТ, а также обычные МРТ во время лечения. Случаи базальноклеточной карциномы также отмечались у пациентов, принимающих финголимод, и препарат противопоказан пациентам с базально-клеточной карциномой. Для начала лечения пациенты должны пройти мониторинг первой дозы; точный протокол варьируется, но он должен включать мониторинг сердечного ритма для исключения брадикардии. Текущие рекомендации включают наличие ЭКГ до введения дозы и через 6 часов после начала приема лекарства. Пациентам также потребуется периодический контроль общего анализа крови и печеночных функций, и есть возможность для смертельной реактивации герпесной вирусной инфекции.

Пациентам также необходимо повторить ОКТ 3–4 месяца после начала лечения. Пациентов наблюдают на предмет возникновения сильных головных болей, которые могут быть вызваны вазоспазмом и легочными проблемами, такими как одышка и снижение жизненной емкости легких. После прекращения приема финголимода сообщалось о тяжелом ухудшении РС. Иногда течение заболевания может усугубляться и состояние пациента становится хуже, чем до начала приема лекарств или во время их приема. Несмотря на то, что это случается редко, это может приводить к постоянной нетрудоспособности. За пациентами также нужно пристально наблюдать для определения наличия обострений их заболевания после прекращения лечения финголимодом.

Сипонимод имеет механизмы действия аналогичные финголимоду. Они модулирует S1P рецепторы 1-го и 5-го типа, поэтому сопровождается более низким риском нежелательных явлений, вызванным главным образом активацией S1P3 рецептора.

Сипонимод был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в марте 2019 года для лечения взрослых с рецидивирующими формами РС, в частности возвратно-ремиттирующим заболеванием (а также клинически изолированным синдромом и активным вторично-прогрессирующим заболеванием). Потенциальные побочные эффекты включают повышенный риск инфекции, макулярный отек, лимфопению и транзиторное снижение частоты сердечных сокращений. Кладрибин действует путем постепенного истощения Т и В лимфоцитов. В одном исследовании III фазы кратковременный курс пероральной терапии на протяжении 2 лет у пациентов с РРРС продемонстрировал значительное снижение частоты рецидивов по сравнению с плацебо.

В марте 2019 года пероральный кладрибин был одобрен FDA для лечения рецидивирующих форм РС у взрослых, в частности РРСС. Он лицензирован Европейское агентство лекарственных средств (EMA) для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим РС. Кладрибин может повышать риск злокачественных заболеваний и повреждения плода, поэтому не должен быть использован пациентам с текущим онкологическим заболеванием или репродуктивно способным женщинам и мужчинам, которые не планируют использовать методы эффективной контрацепции. Другими побочными эффектами являются лимфопения и повышенный риск инфекции (специфической проблемой являются герпесвирусные инфекции). Натализумаб, окрелизумаб и алемтузумаб являются моноклональными антителами, одобренными FDA для лечения взрослых с РРРС. Натализумаб — препарат моноклональных антител, который вводится внутривенно каждые 4 недели. Он снижает ежегодные показатели рецидивов более чем на 60%.

Первоначально продукт был выпущен для использования осенью 2004 года, но был изъят в феврале 2005 года из-за двух зарегистрированных случаев ПМЛ у пациентов с РС, получавших натализумаб во время клинических испытаний. В некоторых странах натализумаб доступен только по специальным схемам назначения. Впоследствии была подтверждена как эффективность препарата, так и риск развития ПМЛ. Теперь доступен анализ крови на антитела к вирусу Джона Каннингема (JCV), что позволяет стратифицировать риск для потенциального развития ПМЛ. Считается, что повышенный риск развития ПМЛ связан с позитивной реакцией на антитела к вирусу JC, особенно с более высоким титром антител, продолжительностью времени использования натализумаба и предшествующим воздействием химиотерапии или иммунодепрессантов (не включая кортикостероиды).

Мониторинговые рекомендации по наблюдению возникновением ПМЛ у пациентов на натализумабе постоянно обновляются, но многие практикующие врачи определяют титры JCV каждые 3–6 месяцев, назначают МРТ головного мозга каждые 6–12 месяцев. У пациентов с более высоким риском развития ПМЛ натализумаб следует продолжать только в том случае, если выгоды перевешивают риски. В этой группе высокого риска рекомендовано проводить МРТ головного мозга каждые 3–6 месяцев. 

Окрелизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к CD20, аналогичное ритуксимабу, было одобрено FDA и ЕМА для лечения рецидивирующих форм РС. Окрелизумаб может вызвать реакции, связанные с инфузией, которые могут иметь тяжелое течение и повысить риск инфекции. Он также может повысить риск злокачественных заболеваний, в особенности рак молочной железы.

Алемтузумаб – моноклональное антитело, направленное против антигена CD52 – одобрено для использования у взрослых пациентов при рассеянном склерозе с ремиттирующем течением (РСРТ). Назначается внутривенно 2 курсами лечения с перерывом в 12 месяцев. Кокрановский обзор показал, что алемтузумаб лучше, чем интерферон бета-1а снижает процент пациентов при РСРТ с рецидивом, прогрессированием заболевания, изменением расширенной шкалы оценивания степени инвалидизации (EDSS) и развитием новых Т2-очагов на МРТ в течение 24–36 месяцев.

В США алемтузумаб одобрен для использования среди пациентов с неадекватной реакцией на два и больше лекарств, показанных для лечения РС, из-за его профиля безопасности.

В Европе использование алемтузумаба ограничено пациентам при высоко активным РРРС, несмотря на адекватное лечение минимум двумя болезнь-модифицирующими препаратами или при быстром ухудшении заболевания с минимум двумя инвалидизирующими рецидивами за 1 год и при выявлении нового церебрального повреждения при визуальной диагностике. Также алемтузумаб не следует использовать пациентам с определенными нарушениями сердечной деятельности, кровообращения или кровотечениями.

Ограничение обусловлено новыми сообщениями о случаях, иногда летальных, сердечно-сосудистых неблагоприятных эффектов, которые возникли в течение 1–3 дней после введения алемтузумаба (легочное кровотечение, инфаркт миокарда, инсульт, расслоение артерий головы и шеи), а также неблагоприятных эффектов со стороны иммунной системы (аутоиммунный гепатит с повреждением печени, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тяжелая нейтропения). Иммуноопосредованные состояния могут возникнуть в течение многих месяцев после лечения. Также сообщалось о возникновении серьезных и угрожающих жизни реакций, обусловленных инфузией, инфекции и повышенный риск злокачественных заболеваний, таких как рак щитовидной железы, меланома и лимфопролиферативные нарушения.

Серьезные случаи инсульта и разрыва выстилки артерий головы и шеи (расслоение артерий головы и шеи) среди пациентов вскоре после лечения алемтузумабом (обычно в течение 1 дня) Это может приводить к постоянной нетрудоспособности и даже смерти.

Медицинским работникам следует отменить алемтузумаб пациентам, у которых возникли какие-либо признаки данных заболеваний. Алемтузумаб следует давать в больнице с готовым доступом к реанимационному отделению и специалистами, которые могут справиться с серьезными побочными реакциями. Перед и во время каждой инфузии необходим мониторинг жизненно важных признаков, перед и во время лечения следует проводить печеночные функциональные пробы, следует проводить контроль пациентов на наличие признаков патологической иммунной активации. Пациентов следует проинформировать относительно признаков и симптомов таких состояний при каждой инфузии, а также порекомендовать обращаться за неотложной медицинской помощью, если у них будут возникать эти симптомы.

Даклизумаб был добровольно отозван с мирового рынка своим производителем в марте 2018 года из-за растущей обеспокоенности относительно его безопасности. Врачи рекомендуют проверять пациентов, которые находятся на этом препарате, и как можно скорее переключить их на альтернативное лечение.

Сообщалось о случаях иммунообусловленного энцефалита, возникавшего через несколько месяцев после прекращения использования даклизумаба. Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) Великобритании советует следить за энцефалитом в течение 12 месяцев после прекращения использования даклизумаба; и информировать всех пациентов, которые прекратили использование даклизумаба, а также их опекунов, о распространенных симптомах энцефалита и необходимости немедленно связаться со своим доктором при их возникновении.

Существует неопределенность в отношении потенциального вреда для новорожденных от использования болезнь-модифицирующих препаратов до зачатия и во время беременности; но рекомендовано, чтобы прием болезнь-модифицирующих препаратов был прекращен до зачатия.

В постнатальном периоде имеются данные, свидетельствующие о том, что грудное вскармливание может уменьшить рецидивы у пациентов с РС, но этот вывод требует дальнейшего изучения.

Меняющиеся направления терапии РС вызывают вопросы о сроках переключения терапии, последовательности лекарств и рисках отмены. Для пациентов с высокой активностью заболевания до начала этого лечения следует рассмотреть краткий период вымывания или минимальное время без болезнь-модифицирующей терапии.

Болезнь-модифицирующая терапия — прогрессирующий РС

Пациенты с быстрым прогрессированием заболевания или у которых есть сочетание прогрессирования и рецидивов могут лечиться многими из тех препаратов, которые используются для РРРС.

Вторичный прогрессирующий РС

Для «рецидивирующих форм РС», таких как активное вторично-прогрессирующее заболевание, рекомендованы следующие препараты: интерферон бета-1а, интерферон бета-1б, натализумаб, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат, алемтузумаб, сипонимод и кладрибин. Сипонимод одобрен в некоторых странах для лечения активного вторично-прогрессирующего РС. В фазе ІІІ двойного слепого исследования сипонимод снизил риск прогрессирования инвалидности по сравнению с плацебо (статистически значимый меньший процент пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидности через 3 месяца в группе сипонимода).

Пульс-терапия внутривенным метилпреднизолоном регулярно использовалась с некоторым преимуществом у пациентов с ВПРС, но консенсуса относительно оптимального дозирования нет. Это можно рассматривать у пациентов, у которых нет других вариантов лечения; однако польза должна быть сопоставлена с потенциальными неблагоприятными последствиями. Кладрибин также одобрен в некоторых странах для лечения активного вторичного прогрессирующего РС. Хотя препараты бета-интерферона эффективны при лечении рецидивирующе-ремиттирующей формы РС, они, по-видимому, не способны предотвратить развитие постоянной физической инвалидности при вторичном прогрессирующем заболевании.

Митоксантрон рекомендовано использовать при вторичном прогрессирующем и ухудшении рецидивирующе-ремиттирующего РС. Это внутривенный противоопухолевый препарат, который работает через супрессию Т-клеток, В-клеток и макрофагов. Было показано, что он снижает годовую частоту рецидивов примерно на половину как у пациентов с РРРС, так и у пациентов с вторичным прогрессирующим РС. Однако он может плохо переносится из-за побочных эффектов в виде желудочно-кишечных симптомов и усталости. Также есть риск развития серьезных побочных эффектов, включая кардиотоксичность (требующей регулярного наблюдения фракции выброса левого желудочка) и острый миелогенный лейкоз, и поэтому его редко используют.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции печени и анализа крови, и ни митоксантрон, ни другие системные иммунодепрессанты не должны использоваться у пациентов с частыми инфекциями мочевых путей или сопутствующей болезнью.

Первичный прогрессирующий РС

Окрелизумаб, гуманизированный моноклональный анти-CD20, подобный ритуксимабу, является первым препаратом, одобренным EMA и FDA для лечения первичного прогрессирующего РС.

Однако не всем пациентам с первичным прогрессирующим РС подходит такая терапия. Этот препарат не изучался для пациентов старше 55 лет или же у лиц с тяжелой инвалидностью (расширенная шкала оценивания степени инвалидизации [EDSS] >6,5). Таким образом, в Европе он одобрен только на ранней стадии ППРС. Другие лекарственные средства, которые были использованы, охватывают препараты для лечения РРРС, циклофосфамид, метотрексат и азатиоприн, но консенсуса относительно преимуществ при первичном прогрессирующем РС нет. Эти препараты могут использоваться там, где окрелизумаб недоступен.

Симптоматическая терапия — усталость

  • Не лекарственные методы лечения
    • Прежде чем предположить, что пациент страдает от слабости, связанной с РС, врачи должны проанализировать общий анализ крови с формулой, уровень тиреотропного гормона, витамина B12 и витамина D, а также краткий анамнез сна.
    • Некоторые пациенты с РС, которые жалуются на усталость, просто не получают достаточного количества сна,не додерживаются гигиены сна, или употребляют чрезмерное количество кофеина. Другие пациенты имеют нарушения сна из-за депрессии, беспокойных ног, спастичности, боли или частых позывов к мочеиспусканию, и эти условия следует лечить надлежащим образом. Употребления кофеина и алкоголя проблематично у пациентов с РС, что связано с воздействием на мочевой пузырь, а также с нарушением сна. Некоторые пациенты также имеют сопутствующие нарушения сна, такие как сонное апноэ.
    • Большинство пациентов с РС получают пользу от регулярных упражнений, которые также способствуют хорошему сну и уменьшают усталость. Систематические силовые упражнения — это инструмент реабилитации, который также может помочь уменьшить усталость. Некоторые пациенты с РС могут получить пользу от психосоматических методов терапии, таких как йога и релаксация. Хотя данные, подтверждающие этот тип терапии для РС, ограничены, они относительно безопасны и могут использоваться в сочетании с фармацевтическим менеджментом.
  • Фармацевтическая терапия
    • Если пациент все еще жалуется на усталость после вышеуказанных рекомендаций, амантадин может быть использован. Побочные эффекты включают livedo reticularis (сетчатую мраморную кожу) и единичные нарушения мыслительных процессов.
    • Альтернативными лекарствами являются модафинил и армодафинил. Хотя метилфенидат и амфетамин и/или декстроамфетамин не были эффективными в испытаниях, некоторые пациенты положительно на них реагируют на практике.

Симптоматическая терапия — нарушение ходьбы

  • Не лекарственные методы лечения
    • Было продемонстрировано, что различные режимы физиотерапии улучшают походку и баланс у пациентов с РС, особенно у пациентов с легкой или средней степенью инвалидности. ПСУ — это инструмент реабилитации, который также может помочь улучшить баланс.
  • Фармацевтическая терапия
    • Для специфической терапии нарушений походки и сниженной выносливости используют относительно новое пероральное лекарственное средство фампридин. Это потенциалозависимый блокатор калиевых каналов, который, как считается, улучшает проводимость в демиелинизированных путях. Более трети пациентов, получавших фампридин, показали постоянное улучшение скорости ходьбы, и в среднем они шли на 25% быстрее. Хотя известно, что в избыточных дозах он повышает риск судорог, их частота при рекомендуемой дозе фампридина не была выше, чем при плацебо в клинических испытаниях. Тем не менее, постмаркетинговое наблюдение обнаружило статистически значимый повышенный риск судорог с фампридином. Для начала лечения этим препаратом пациенты должны иметь нормальный уровень креатинина и никакой истории судорог. Кроме того, медицинские работники должны проявлять осторожность в мониторинге припадков у пациентов, принимающих фампридин, и обеспечивать адекватное обучение пациентов. Считается, что судороги, связанные с фампридином, могут быть дозозависимыми, поэтому промежуток между приемом препарата должен всегда составлять не менее 12 часов.

Симптоматическая терапия — сенсорные симптомы

Пациенты с РС часто жалуются на парестезии и другие неприятные ощущения. В таком случае обычно не нужно использовать лекарственные средства, но можно, если они назойливы для пациента или мешают функционированию.

Обострения или рецидивы, которые включают исключительно сенсорные симптомы, такие как парестезии, не требуют внутривенных кортикостероидов и могут лечиться с использованием низких доз противосудорожных препаратов, таких как габапентин или новые производные карбамазепина.

Симптоматическая терапия — спастичность

Пациенты с РС часто испытывают повышенный мышечный тонус, особенно в ногах. Это может быть очень неприятным и болезненным состоянием, которое ухудшает сон болезненными судорогами ног, а также способность передвигаться.

Терапия первой линии — это упражнения на растяжку под руководством опытного физиотерапевта. Лечение запоров и дисфункции мочевого пузыря также может быть полезным. Спастичность можно лечить с помощью баклофена.

Побочные эффекты включают усталость, нарушение функционирования мозга и выявление фоновой мышечной слабости, заставляя пациентов жаловаться на увеличение слабости. Тизанидин также полезен, но имеет более успокаивающей эффект и особенно полезен перед сном. Тизанидин может влиять на функцию печени и снижать артериальное давление и не должен быть использован с ципрофлоксацином, что потенцирует его действие.

Клоназепам или габапентин могут быть очень полезны при спазмах и синдроме беспокойных ног. Интратекальные насосы, которые обеспечивают постоянную или переменную скорость введение баклофена, являются вариантами для пациентов с инвалидностью, прикованных к инвалидному креслу или постели, у которых спастичность ограничивает их способность сидеть на стуле или следить за личной гигиеной, и у отдельных амбулаторных пациентов, которые подвержены влиянию побочных эффектов высоких доз антиспастических препаратов.

Локализованные инъекции ботулотоксина были продемонстрированы, как эффективное лечение спастичности при РС, с максимальным преимуществом, обычно получаемым при сопутствующей физиотерапии. Лечение спастичности должно взвешивать баланс потенциального улучшения симптомов с возможным снижением функциональной силы.

Симптоматическая терапия — дисфункция мочевыводящих путей

В настоящее время нет согласованного консенсуса по терапии дисфункции мочевого пузыря у больных с рассеянным склерозом, и эта тема остается спорной. Кроме того, прогрессирующий характер РС может приводить к тому, что терапия симптомов, таких как дисфункция мочеиспускания, является сложной и комплексной.

Для оптимизации терапии может понадобится консультация уролога, нейроуролога или урогинеколога для правильной диагностики и лечения, но некоторые простые меры могут быть очень полезными.

Пациенты с РС должны ограничивать потребление кофеина, а также «витаминные воды», поскольку они являются значительными источниками раздражения мочевого пузыря, приводящими к частым позывам.

Функция мочевого пузыря также может быть улучшена путем лечения запоров и тренировке задержки мочи.

Бессимптомные инфекции мочевого пузыря являются серьезной проблемой при РС, особенно если у пациентов есть задержка мочи, и могут потребоваться профилактические меры, такие как увеличение потребления жидкости и профилактические антибиотики. Хотя в медицинской литературе мало подтверждающих данных, некоторые пациенты обнаруживают, что потребление клюквенных капсул существенно снижает заболеваемость инфекцией мочевых путей.

Оксибутинин и другие агенты, такие как солифенацин, дарифенацин, толтеродин, фезотеродин и троспий, могут быть использованы для снижения частоты мочеиспускания, но пациенты должны быть обследованы на наличие остаточной мочи перед назначением этих агентов. Инъекции ботулинического токсина также эффективно использовались для лечения чрезмерной активности мышц детрузора и снижения частоты, срочности и недержания мочи пациентов.

После этого лечения часто требуется периодическая самокатетеризация. Некоторые пациенты с РС могут получить пользу от психосоматических методов терапии, таких как йога и релаксация. Хотя данные, подтверждающие этот тип терапии для РС, ограничены, они относительно безопасны и могут использоваться в сочетании с фармацевтическим менеджментом.

Симптоматическая терапия — тремор

У пациентов с РС может наблюдаться тремор разных видов. Важно отличить истинный тремор от клонуса (лодыжки или колена), который будет рассматриваться как спастичность; пароксизмальных симптомов, которые лучше всего реагируют на противосудорожные средства; или дрожание от множества причин, таких как беспокойство или гипертиреоз. Самым инвалидизирующим и сложным для менеджмента тремором при РС является мозжечковый тремор, который может вовлекать голову, туловище и конечности, а также голос. В тяжелых случаях только лишь тремор лишает способности передвигаться и часто препятствует выполнению повседневной деятельности, такой как одевание, пользование туалетом и прием пищи.

Многие лекарства были опробованы на тремор при РС, но наиболее распространенными являются пропранолол, примидон и клоназепам. Следует проявлять осторожность при каждой из этих терапий из-за потенциальных побочных эффектов. Пропранолол может вызывать побочные эффекты в виде гипотонии и депрессии. Примидон может иметь седативный эффект и поэтому часто прием начинается с разовой дозы, назначаемой ночью, которая может быть увеличена до 3-разового приема в зависимости от клинического ответа. Клоназепам также имеет седативный эффект и может вызывать привыкание. Обычно он назначается в низкой дозе, которая может быть титрована до более высоких доз в зависимости от клинического ответа.

Список источников
  • Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):278-86.
  • Kantarci O, Wingerchuk D. Epidemiology and natural history of multiple sclerosis: new insights. Curr Opin Neurol. 2006 Jun;19(3):248-54.
  • Rovira À, Wattjes MP, Tintoré M, et al; MAGNIMS study group. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis — clinical implementation in the diagnostic process. Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):471-82.
  • Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302.
  • Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G, et al. Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 18;(9):CD011381.
  • Scolding N, Barnes D, Cader S, et al. Association of British Neurologists: revised (2015) guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Pract Neurol. 2015 Aug;15(4):273-9.
  • BMJ

Просмотров: 305
avatar
  Подписаться  
Уведомление о