Аденома гипофиза

Аденома гипофиза

Аденомы гипофиза являются третьими наиболее распространенными внутричерепными новообразованиями у взрослых, что составляет около 10% всех внутричерепных опухолей.

Они диагностируются, когда пациенты поступают с гиперсекрецией гормонов, а также выпадением полей зрения и неврологическим дефицитом и гипопитуитаризмом в результате синдрома объемного образования. Они также могут быть обнаружены как инсиденталомы гипофиза.

Аденомы гипофиза, которые не вызывают характерного синдрома гиперсекреции гормонов (нуль-клеточная и большинство гонадотропных аденом), называются клинически нефункциональными аденомами (CNFPA). CNFPA и пролактиномы являются 2 наиболее распространенными аденомами гипофиза. CNFPA рассматриваются здесь. Функциональные аденомы гипофиза (например, акромегалия, синдром Кушинга, пролактинома) здесь не рассматриваются.

Этиология

Этиология аденом гипофиза неизвестна. Исследования, проведенные с использованием молекулярной биологии, предложили некоторые потенциальные механизмы. Аденомы гипофиза являются моноклональными по происхождению, предполагая наследственные генетические повреждения, как инициирующие события.

Гипоталамические гормоны и другие местные факторы роста могут играть важную роль в провоцировании роста уже трансформированных клонов гипофизарных клеток, а также в превращении небольших аденом в крупные или инвазивные опухоли. Аномальная клеточная пролиферация, дифференцировка и секреция гормонов могут быть результатом «усиления функции» (т.е. активации мутаций онкогенов) или «потери функции» (то есть, инактивации мутаций генов-супрессоров опухолей).

Патофизиология

Нефункциональные аденомы гипофиза связаны с повышенным уровнем метилирования локуса р16, гена ингибитора циклинзависимой киназы 2А (CDKN2A), на хромосоме 9р21.3. Ген CDKN2A является геном-супрессором опухоли, а его продукт — белок CDKN2A, играет важную роль в контроле перехода от фазы G к фазе S в клеточном цикле посредством ингибирования CDK4- опосредованного фосфорилирования белка ретинобластомы 1 (RB1). Повышенный уровень метилирования этого гена инактивирует ген без возможности синтеза белка CDKN2A, что приводит к нерегулируемому росту клеток.

Аденомы гипофиза, особенно клинически не функциональные аденомы гипофиза (CNFPA), экспрессируют PPAR-гамма in vitro. Было показано, что росиглитазон, PPAR-гамма-лиганд, снижает пролиферацию опухолевых клеток и рост опухолей гипофиза в моделях с животными. Росиглитазон вызывает остановку клеточного цикла от G0 до G1, уменьшая количество клеток, входящих в Sфазу.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приостановило разрешение на продажу препаратов, содержащих росиглитазон, в ЕС из-за повышенного риска сердечно-сосудистых проблем.[30] Росиглитазон не показан для лечения опухолей гипофиза. Гиперэкспрессия гена, трансформирующего опухоли гипофиза (PTTG), ассоциировалась с гипофизарным онкогенезом. Уровень PTTG-мРНК повышен при нефункциональных и опухолях, продуцирующих гормон роста и пролактин. Белок PTTG участвует во внутриклеточной передаче сигналов. PTTG индуцирует экспрессию фактора роста фибробластов 2 (FGF-2), который опосредует рост клеток и ангиогенез.

Классификация

Патологическая классификация

Не функциональные в сравнении с функциональными:

  • Не функциональные: нет гиперсекреции гормонов. Другие редкие опухоли, такие как веретеноклеточная онкоцитомаа аденогипофиза, могут быть клинически неотличимы от нефункциональных аденом (CNFPA).
  • Не функциональные: гиперсекреция гормонов. Некоторые из этих опухолей могут проявлятся как CNFPA, с синдромом объемного образования из-за слабо выраженной или неэффективной гиперсекреции гормонов. К таким примерам относятся скрытые аденомы, секретирующие АКТГ и гормон роста, причем у первых в некоторых случаях более агрессивный анамнез заболевания с более высоким риском инвазии и рецидива опухоли. Большинство гонадотропных аденом проявляются как CNFPA, с синдромом объемного образования, поскольку они могут секретировать только альфа- или бета-субъединицы или быть неэффективными в гиперсекреции гормонов.

Анатомический и нейрорентгенологическое проявление: по размеру опухоли и степени локальной инвазии. Гистологическое проявление: на основе иммуноцитохимической характеристики.

Ультраструктурные особенности: на основе электронных микроскопических признаков. Некоторые редкие типы опухолей, такие как скрытые аденомы гипофиза типа III, могут быть заподозрены на основании гистологических и иммуногистохимических признаков, но подтверждение диагноза требует ультраструктурной оценки.

Классификация функциональных аденом гипофиза
  • Пролактиномы (35%): окрашиваются и секретируют пролактин (пролактин и гормон роста [GH] совместно секретируются примерно 7% аденом гипофиза).
  • Соматоропные аденомы (20%): окрашиваются и секретируют гормон роста (пролактин и гормон роста совместно секретируются примерно 7% аденом гипофиза).
  • Кортикотропные аденомы (10-12%): окрашиваются и секретируют АКТГ.
  • Гонадотропные аденомы (20%): окрашиваются и секретируют ФСГ, ЛГ, альфа-субъединицыы, бетасубъединиц.
  • Ноль-клеточные аденомы (10%): окрашиваются и не секретируют гормонов.
  • Тиреотропные аденомы (1-2%): окрашиваются и секретируют ТТГ.

Диагностика

Большинство клинически нефункциональных аденом гипофиза (CNFPA) проявляются поздно, потому что они либо не выделяют никаких гормонов, либо секретируют функциональные гормоны неэффективно. Они редко продуцируют интактный гликопротеин ФСГ и ЛГ, чаще всего продуцируют различные комбинации либо бета субъединицы ФСГ, либо бета субъединицы ЛГ вместе с общей альфа-субъединицей. Средний возраст проявлений составляет от 50 до 55 лет.

Анамнез

Аденомы гипофиза могут быть обнаружены случайно при визуализационных исследованиях или могут проявляться симптомами и признаками синдрома объемного образования или нейроэндокринных изменений. Головные боли распространены (от 19 до 75%), но основные патофизиологические механизмы остаются неопределенными. Возможные механизмы включают структурные причины, такие как растяжение твердой мозговой оболочки или инвазия кавернозных синусов.

Разрастание опухоли в третий желудочек может вызвать гидроцефалию и связанные с ней симптомы, такие как головная боль, нарушение координации и недержание мочи. Боковой рост опухоли в кавернозный синус может вызвать диплопию из-за паралича третьего, четвертого и шестого черепно-мозгового нерва и лицевую боль и парестезии вследствие паралича ветвей V1 и V2 пятого черепно-мозгового нерва. При вовлечении височной доли могут возникать судороги. Рецидивирующий синусит и ринорея СМЖ могут возникать в результате роста в клиновидный синус. У пациентов могут обнаруживаться признаки гипофункции гипофиза.

Гонадотропоциты и соматотрофные клетки наиболее чувствительны к локальному давлению клинически нефункциональной аденомой гипофиза (CNFPA). Гипогонадизм у мужчин проявляется потерей вторичных половых признаков, ухудшением настроения, потерей либидо, эректильной дисфункцией, бесплодием, анемией, потерей мышечной массы и остеопенией. У женщин наблюдается аменорея, снижение либидо, бесплодие, приливы, остеопения и атрофия груди. Дефицит гормона роста вызывает избыточное ожирение, усталость, связанную с уменьшенной толерантностью к нагрузкам, снижением мышечной массы и повышением жировой массы, остеопенией, депрессией и аномальным липидным профилем.

Гипотиреоз вызывает усталость, запор, увеличение веса, непереносимость холода, сухость кожи, выпадение волос, брадикардию, потерю памяти и депрессию. Надпочечниковая недостаточность вызывает усталость, тошноту, анорексию, потерю веса, гипонатриемию, слабость и дрожь. Обычно нет гиперкалиемии, потому что минералокортикоидный путь не поврежден, и отсутствует гиперпигментация. Редко, CNFPA проявляются ранним половым созреванием у детей, макроорхидизмом у мужчин или гиперстимуляцией яичников у женщин в пременопаузе, у которых есть ФСГ-секретирующие опухоли или аномально высокие уровни тестостерона при ЛГ-секретирующих опухолях.

Сахарный диабет почти никогда не является проявлением аденомы гипофиза. Иногда он может быть следствием предшествующей операции по поводу аденомы гипофиза.

Апоплексия гипофиза

Может быть клиническая картина сильной головной боли с внезапным началом, лихорадки, тошноты и рвоты, менингеальных симптомов, измененного уровня сознания, зрительных нарушений и гипофункции гипофиза. Клинически значимая гипофизарная апоплексия является редким событием у пациентов с микроаденомой гипофиза. По оценкам, риск апоплексии составляет от 0,4 до 9,5% в течение среднего периода наблюдения от 2 до 6 лет. Это связано с быстрым увеличением гипофиза в результате кровоизлияния и/или инфаркта опухоли. В то время как большинство случаев апоплексии гипофиза являются спонтанными, способствующие факторы могут включать травму головы, антикоагулянтную терапию, агонисты дофамина, лучевую терапию или динамические эндокринные тесты.

В недавнем метаанализе пациентов с патологиями гипофиза и CNFPA гипофизарная апоплексия возникала с частотой 0,2 на 100 человеко-лет с нестатистически значимой тенденцией к более высокой частоте апоплексии при макроаденомах по сравнению с микроаденомами. Если обнаружено, что кровотечение или инфаркт опухоли возникали в какой-то момент в прошлом, пациент может не вспомнить симптомов и может считаться таким, кто перенес бессимптомную апоплексию гипофиза.

Результаты обследования

При поступлении 18-78% имеют дефекты полей зрения в результате компрессии зрительного тракта, наиболее часто проявляющиеся как битемпоральная гемианопсия с сжатием зрительного перекреста. Пациенты могут иметь сниженную остроту зрения; потеря поля зрения обычно начинается с битемпоральной верхней квадрантной гемианопсии. Могут присутствовать паралич черепного нерва с вовлечением третьего, четвертого, пятого (V1 и V2) и шестого черепных нервов и мидриаз, связанный с параличом третьего черепно-мозгового нерва.

Пациенты с гипофизарной апоплексией могут иметь переменную степень изменения психического состояния. Признаки, связанные с эндокринной системой, у пациентов с аденомой гипофиза включают симптомы гипогонадизма (снижение количества волос на лице и теле, гинекомастия, снижение мышечной массы, мягкие яички у мужчин и атрофия молочных желез у женщин), гипотиреоза (сухая кожа, грубые волосы, опухшее лицо, потеря или истончение бровей) и дефицита гормона роста (потеря мышечной массы, увеличение абдоминального ожирения). Бледность и увеличение количества морщин на коже являются характерными признаками у пациентов с пангипопитуитаризмом.

Визуализационные методы

Специальное гипофизарное МРТ с до- и постгадолиниевым усилением предпочтительнее КТ. МРТ определит характеристики опухоли, наличие инвазии опухолей в пещеристые и клиновидную пазухи, а также объемное воздействие на зрительный перекрест.

Офтальмологическая оценка

Обследование глаз и формальная оценка полей зрения (исследование полей зрения по Хамфри или Голдману) показаны, если визуализационные исследования показывают, что аденома оказывает давление на зрительный перекрест или контактирует с ним, чтобы документировать остроту зрения и дефекты полей зрения.

Обычные анализы крови

Сначала следует провести биохимический и общий анализы крови. Гипонатриемия может наблюдаться при надпочечниковой недостаточности и гипотиреозе, а также связана с такими симптомами, как тошнота, рвота, головная боль и недомогание. Анемия может быть признаком у пациентов с длительным гипогонадизмом, гипотиреозом или надпочечниковой недостаточностью и связана с усталостью и недомоганием. Впоследствии можно выполнить липидограмму для определения гиперлипидемии и риска преждевременного атеросклероза при дефиците гормона роста и гипогонадизме.

Пролактин

Может присутствовать гиперпролактинемия от легкой до умеренной (<4348 пмоль/л <100 мкг/ мл {<100 мкг/л)]). За исключением пациентов, принимающих метоклопрамид и антипсихотики, уровень пролактина >4348 пмоль/л (> 100 нг/мл [> 100 мкг/л]) почти всегда диагностирует пролактиному.

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1)

Дефицит гормона роста является одним из наиболее распространенных дефицитов гормонов, связанных с клинически нефункциональными аденомами гипофиза (CNFPA). Случайно определенные уровни гормона роста могут быть низкими, а ИФР-1 может быть нормальным у 65% пациентов с дефицитом гормона роста. Наличие дефицитов 3 или более гормонов переднего гипофиза в присутствии низкого ИФР-1 обычно указывает на наличие дефицита гормона роста и, следовательно, может исключить необходимость в дальнейшем исследовании.

Однако для диагноза обычно требуется уровень стимулированного гормона роста либо с помощью теста на толерантность к инсулину (ITT), глюкагону, либо аргинину/ РГГР. Хотя ITT является диагностическим стандартом, он должен выполняться опытным эндокринологом из-за рисков, связанных с ятрогенной гипогликемией, и необходимости введения глюкозы для восстановления, когда это необходимо. ITT противопоказан пациентам с анамнезом судорожного расстройства, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, а также лицам старше 65 лет. Тест стимуляции глюкагона был предложен в качестве альтернативы ITT для оценки пациентов с подозрением на дефицит гормона роста.

ФСГ, ЛГ, альфа-субъединицы гормонов-гликопротеинов гипофиза человека, эстрадиол и тестостерон

Низкий уровень тестостерона в сыворотке у мужчин (эстрадиол у женщин), сопровождающийся нормальным/низким уровнем ФСГ и ЛГ, согласуется с дефицитом гонадотропина у мужчин и женщин с аменореей в предменопаузальном периоде. Неспособность повысить уровни ФСГ и ЛГ у женщин в постменопаузе также согласуется с дефицитом гонадотропина.

Наличие регулярных менструаций почти всегда указывает на нормальную секрецию гонадотропина. У женщин с нерегулярной менструацией интерпретация гормональной оценки гонадотропина может быть сложной и обычно не показана. У пациентов с аденомами гонадотрофных клеток может быть повышен уровень ФСГ, ЛГ и/или альфа-субъединицы. Редко, тестостерон может быть повышен у пациентов с ЛГ-продуцирующей аденомой гипофиза.

ТТГ и свободный или весь тироксин

Если клинически подозревается вторичный гипотиреоз, ТТГ и свободный T4 (или индекс свободного T4) должны оцениваться вместе. Обычно у пациентов низкий или нормальный ТТГ наряду с низким уровнем свободного Т4, в отличие от пациентов с первичным гипотиреозом, у которых повышен уровень ТТГ.

АКТГ и кортизол

Тест на стимуляцию АКТГ (косинтропин) (CST) и утренний (например, 8 утра) уровень кортизола являются обоснованными первоначальными исследованиями для оценки секрейии кортикотропина. Утренний уровень кортизола менее 83 нмоль/л (3 мкг/дл) подтверждает надпочечную недостаточность; в то время как значение, превышающее 414 нмоль/л (15 мкг/дл), делает диагноз крайне маловероятным.

Уровни кортизола в диапазоне 83-414 нмоль/л (3-15 мкг/дл) являются неопределенными и должны быть дополнительно оценены с помощью теста стимуляции АКТГ, который может выполняться в любое время в течение дня. Стандартная доза CST вводиться в виде внутривенной или внутримышечной инъекции 250 мкг косинтропина с определением уровней кортизола в плазме до, а затем через 30 минут после инъекции.

Нормальным ответом является концентрация кортизола в плазме более 497 нмоль/л (18 мкг/дл) через 30 минут. Пациенты с легким, частичным или недавно возникшим дефицитом гипофизарного АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса (например, в течение 2-4 недель после операции на гипофизе) могут иметь нормальный ответ на 250 мкг CST, поскольку надпочечники не имеют достаточной атрофии и все еще реагируют на стимуляцию очень высокими концентрациями АКТГ.

Чувствительность теста стимуляции АКТГ для выявления легкой частичной надпочечниковой недостаточности улучшается с использованием косинтропина в низких дозах (1 мкг АКТГ^ 1-24 внутривенно). Однако это может привести к более высокому уровню ложной положительных результатов. Уровни АКТГ не являются надежными для диагностики, но могут использоваться для дифференциации первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности у лиц с низким уровнем кортизола.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Пролактинсекретирующая аденома (пролактинома)
  • Наличие галактореи предполагает пролактиному.
  • В то время как макропролактиномы могут иметь сходную клиническую картину с нефункциональными макроаденомами гипофиза, микропролактиномы у женщин в предменопаузе могут проявляться аменореей и галактореей, а также импотенцией и отсутствием либидо у мужчин. Гипогонадизм при нефункциональных микроаденомах гипофиза встречается редко.
  • Необходимо рассмотреть серийное разведение у пациентов с крупными макроаденомами гипофиза (>3 см), чтобы исключить хук-эффект, вторичный по отношению к очень высоким уровням пролактина, что приводит лишь к легкому или умеренному повышению уровня пролактина в анализе (не требуется в лабораториях с использованием 2 -этапного анализа измерения пролактина).
  • ГР-секретирующая аденома
  • Это макроаденомы примерно в 75% случаев. Пациенты обычно имеют огрубление черт лица и увеличение периферических отделов.
  • Другие признаки и симптомы могут включать кожные наросты, макроглоссию, гипертензию, артропатию, гипергидроз, симптомы, связанные с апноэ сна, и непереносимость глюкозы/ диабет.
  • ИФР-1 относительно возраста и пола, как правило, повышен, и пациенты не могут подавлять уровень ГР менее 1 мкг/л (1 нг/мл) или <0,4 мкг/мл (<0,4 нг/ мл) с использованием ультрачувствительных анализов во время перорального теста на толерантность к глюкозе.
  • Иммунное окрашивание опухоли демонстрирует диффузное окрашивание для ГР и также может быть положительным для пролактина.
  • АКТГ-секретирующая аденома (синдром Кушинга)
  • Эти опухоли обычно являются микроаденомами и вызывают классические симптомы синдрома Кушинга, включая атрофию кожи, легкие ушибы, покраснение лица, центральное ожирение, мышечную потерю и широкие (>1 см) пурпурные стрии.
  • Гиперкортизолемия документирована при повышенном 24-часовом уровне свободного кортизола мочи, повышенном полуночным уровне кортизола слюны или отсутствием подавления кортизола (<50 нмоль/л [<1,8 мкг/ дл]) в течение 2-дневного теста подавления дексаметазона в низкой дозе.
  • Иммунное окрашивание опухоли выявит диффузное окрашивание для АКТГ, и у пациентов будет развиваться надпочечниковая недостаточность после успешной резекции АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза.
  • ТТГ-секретирующая аденома
  • Пациенты имеют типичные особенности гипертиреоза, такие как сердцебиение, тремор, потеря веса и потоотделение.
  • Опухоль гипофиза обычно представляет собой макроаденому.
  • Уровни свободных Т4 и Т3 будут повышены в условиях нормального или повышенного ТТГ. Альфа-субъединица обычно повышается.
  • Иммунное окрашивание опухоли демонстрирует диффузное окрашивание для ТТГ.
  • Сосудистая аневризма
  • Супраселлерные или интраселлярные аневризмы сонных артерий или супраселлярные аневризмы передней и задней коммуникантных артерий могут клинически напоминать распространяющиеся опухоли гипофиза.
  • В зависимости от локализации они могут проявляться объемным воздействием (например, дефицит поля зрения и гипопитуитаризм).
  • Аневризмы селлярной области могут проявляться с различной интенсивностью сигнала на МРТ, если они частично тромбированы. МРТ ангиография используется для подтверждения диагноза.

Лечение

Целями терапии клинически нефункциональных аденом гипофиза (CNFPAs) с объемным воздействием являются удаление опухоли настолько полно, насколько это возможно, регрессия любого дефицита полей зрения или неврологического дефицита, обратить любой гормональный дефицит и сохранить функцию непораженного гипофиза. Наблюдение само по себе показано для клинически нефункциональных микроаденом гипофиза и макроаденом без объемного воздействия и не прилегающих в оптическом перекресте.

Общий подход

Терапия зависит от размера опухоли, наличия параселлярного распространения, включая компрессию оптического перекреста и/или инвазию кавернозных и клиновидной пазух, осложнений, таких как апоплексия гипофиза, и опыта нейрохирурга. Предпочтительным является многопрофильная клиническая помощь с участием эндокринологов, нейрорадиологов, нейрохирургов и радиационных онкологов. Терапевтические варианты могут включать только наблюдение, операцию с или без послеоперационной лучевой терапии и медикаментозную терапию.

Лечение апоплексии гипофиза Апоплексия гипофиза — потенциально опасное для жизни состояние, потому что может быть связано с острой надпочечниковой недостаточностью. После быстрого распознавания состояния следует ввести парентеральные кортикостероиды наряду с внутривенными растворами и парентеральными обезболивающими препаратами. Если ее не лечить, она может быть фатальной. Хирургическое вмешательство, предпочтительно в течение 24-48 часов после начала, обычно рекомендуется в случаях прогрессирующей потери зрения или нейропатии черепно-мозгового нерва, чтобы свести к минимуму риск постоянного неврологического дефицита.

Наблюдение

Микроаденомы обычно не растут, и даже если они это делают, они, как правило, не снижают поля зрения или не вызывают гипопитуитаризм. В одном исследовании среди 166 пациентов с микроаденомами 17 (10,2%) показали увеличение на 10% размера опухоли (3-40%) при наблюдении в среднем 4,3 года. Большинство (80%) остались неизменными, а 10% продемонстрировали уменьшение размера опухоли. Для пациентов с клинически нефункциональными микроаденомами гипофиза МРТ может повторяться через 1 год изначально, с дальнейшими исследованиями МРТ, только если у пациента развиваются симптомы, указывающие на объемное воздействие.

Макроаденомы имеют склонность к росту: среди 356 макроаденом 87 увеличены (24%), 45 (13%) уменьшились, а 224 (63%) остались неизменными при наблюдении в среднем 4,3 года. Для пациентов с клинически нефункциональными макроаденомами гипофиза соответствующий график должен повторять МРТ через 6 месяцев, затем ежегодно в течение 5 лет, а затем каждые 2 — 3 года, если они стабильны. Оперативное вмешательство показано при росте опухоли.

Транссфеноидальное хирургическое вмешательство

Транссфеноидальное хирургическое вмешательство (TSS) показано как терапия первой линии для:

  • Пациентов с симптоматической гипофизарной апоплексией
  • Клинически нефункционирующие макроаденомы гипофиза, связанные с оптическим перекрестом, и с объемным воздействием, таким как дефект поля зрения
  • Опухоли, которые демонстрируют постепенное увеличение размера.

Операция может быть показана для подтверждения диагноза, когда он вызывает сомнения. Было показано, что наличие опытного нейрохирурга улучшает хирургический результат. Большинство аденомы гипофиза удаляются с помощью TSS (> 90%). TSS осуществляется с использованием минимально инвазивных методов и компьютерно-ориентированных нейронавигационных устройств. К гипофизу подходят через трансназальный подслизистый или сублабиальный разрез. Внедрение интраоперционной МРТ может улучшить хирургические результаты. Данные свидетельствуют о том, что эндоскопический подход является безопасным и эффективным.

Эндоскопический подход потенциально обеспечивает улучшенную визуализацию хирургического поля по сравнению с традиционным микроскопом на основе транссфеноидального подхода. Большинство исследований (но не всех), которые сравнивали эндоскопию с микрохирургическим подходом, предпочитают эндоскопию из-за более низкой периоперационной заболеваемости.

Эндоскопический подход может привести к лучшему результату при функционирующих макроаденомах с аналогичными уровнями осложнений. Однако для сравнения двух методов не проводилось никаких крупных проспективных рандомизированных исследований. TSS — очень эффективный способ лечения клинически нефункциональных аденом гипофиза (CNFPA). Дефицит гормонов разрешен у 15-50% пациентов, а гиперпролактинемия разрешается у более чем двух третей пациентов.

Хирургия может вызвать новый гормональный дефицит у 2-15% пациентов. Транзиторный несахарный диабет (DI) может возникнуть в до одной трети случаев, но риск постоянного несахарного диабета составляет всего от 0,5 до 5%. Уровень смертности составляет около 0,3-0,5%. Послеоперационный рецидив опухоли колеблется от 12 до 46%. После TSS дефекты поля зрения регрессируют или нормализуются в 51-96% случаев.

Улучшение зрительной функции у некоторых пациентов может продолжаться до 1 года после хирургического лечения. Данные исследований, связанных с послеоперационной функцией гипофиза, противоречивы: 5 из 8 исследований (62%) показали улучшение, а остальные (38%) не показали значительного улучшения или некоторого ухудшения функции гипофиза после операции.

Секреция гормона роста является наименее вероятной для восстановления после TSS. Оценка эффективности операции рекомендуется примерно через 4 месяца после операции, и к этому времени послеоперационные изменения обычно разрешаются. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении с повторной МРТ из-за риска рецидива у 6-46%. Наличие послеоперационной остаточной опухоли на МРТ является независимым предиктором рецидива опухоли. Краниотомия предназначена для опухолей с крупными внутричерепными компонентами, особенно поражающих лобные (субфронтальный подход) или височные (птерониальный подход) доли.

В одном из исследований было установлено, что хирургический результат для бессимптомных CNFPA был лучше, чем для симптоматических случайно выявленных и неслучайных симптоматических аденом, используемых в качестве контроля. Хотя исследование не защищало хирургическое удаление всех бессимптомных случайно выявленных CNFPA, данные демонстрируют, что при показании к операции результат может быть более благоприятным у бессимптомных пациентов с CNFPA. Послеоперационный остаток опухоли положительно ассоциировался с распространением на кавернозный синус и максимальным диаметром опухоли и отрицательно связан с апоплексией опухоли и случайным проявлением.

Лучевая терапия

Лучевая терапия обычно используется после операции, когда имеется значительная остаточная опухоль, особенно опухоль, вторгающаяся в кавернозный синус, или для лечения рецидива. Он может использоваться для контроля роста опухоли у тех, кто является несоответствующими кандидатами для хирургического лечения. Послеоперационная лучевая терапия, по-видимому, снижает рецидив, при этом общая частота рецидивов опухоли колеблется от 2 до 36%.

Около 10% из 224 пациентов, облученных после операции, по сравнению с 25% из 428 пациентов, не облученных, испытывали рецидив опухоли. Недавние сообщения, включающие использование ранних послеоперационных МРТ, оценивали влияние послеоперационной лучевой терапии на остаточную опухоль. Среди пациентов с видимой остаточной опухолью на МРТ у 23% из 83 пациентов, которые получали рутинно лучевую терапию, наблюдался рост опухоли, по сравнению с 41% из 200 пациентов, которым не проводили лучевую терапию.

Почти полная резекция опухоли и использование послеоперационной лучевой терапии, по-видимому, снижают риск рецидива опухоли и/или повторного роста, хотя она обычно используется после операции для остаточной опухоли и лечения рецидива. Более молодая возрастная группа (менее 60 лет) может ассоциироваться с быстро растущими опухолями из-за более короткого времени удвоения объема опухоли.

Существуют различные формы лучевой терапии, которые могут быть использованы:

  • Обычная лучевая терапия
  • Стереотактическая радиохирургия
  • Протонная лучевая терапия

Обычная лучевая терапия (конформная или интенсивно-модулированная) с использованием линейного ускорителя назначается в фракционированных дозах в течение 5-6 недель, обеспечивая 45-50 Гр при <2 Гр на фракцию в 25-30 фракциях.

Этот метод может быть связан со значительными задержанными осложнениями:

  • Частота гипопитуитаризма составляет более 50%.
  • Существует 2-кратный повышенный риск развития инсульта и 3-4-кратный риск вторичных опухолей головного мозга.
  • Может быть повышенный риск поздней когнитивной дисфункции, 1,5% риск радиационной невропатии зрительного нерва и 0,2% риск некроза нормальных тканей головного мозга.

Риск гипопитуитаризма зависит от доставляемой дозы, при дозе >20 Гр, которая вызывает обнаруживаемый дефицит функции передней части гипофиза, а также гиперпролактинемию. Время до возникновения гормонального дефицита короче при более высоких дозах. Другие факторы риска развития гипопитуитаризма включают большой остаточный объем опухоли перед излучением, предшествующую хирургическую резекцию и ранее существовавший гипофизарный дефицит.

С помощью стереотаксической радиохирургии цель состоит в том, чтобы доставить высокую дозу облучения до более определенной цели, одновременно минимизируя повреждение окружающих тканей. Аспектом хирургического лечени является использование инвазивных фиксирующих рамок для иммобилизации пациента. МРТ и КТ используются для определения анатомии опухоли и отображения поля для проведения лучевой терапии. Единая доза излучения подается либо через линейный ускоритель (LINAC), либо через несколько кобальтовых лучей (гамма-нож). При стереотаксической радиохирургии единичные дозы от 8 до 10 Гр действуют на опухоли на расстоянии 5 мм или более от зрительного аппарата, чтобы избежать оптической невропатии. Контроль опухоли с помощью стереотаксической радиохирургии оценивается примерно в 88-96% — 5-летняя выживаемости без прогрессирования.

Гипопитуитаризм встречается у 4-66% пациентов, получавших лечение в течение 64 месяцев. Имеются сообщения об нейропатии зрительного, вызванной лучевой терапией, и радиационном повреждении черепно-мозговых нервов. Один из обзоров, в который вошли 600 пациентов с CNFPA, подвергшихся радиохирургии, обнаружил уровень контроля опухоли 67-97% у пациентов в предшествующей лучевой терапией и 95-100% у нелеченных пациентов. Невропатия черепно-мозговых нервов наблюдалась у <1% пациентов. Новые дефициты гормонов передней части гипофиза возникали у 8-10% пациентов через 2-3 года, а через 5 лет — 32- 42%, что аналогично риску после обычной лучевой терапии.

Среди 512 пациентов, которым проводили терапию гамма-ножом (GKS) и за которыми наблюдали в среднем в течение 26 месяцев (диапазон: 1-232 месяца), актуриальный контроль опухоли составил 98, 95, 91 и 85% через 3, 5, 8 и 10 лет после радиохирургии.

Новый или обострившийся дефицит гормонов отмечался у 21% пациентов, главным образом с тиреоидной и надпочечниковой недостаточностями. Новая или прогрессирующая невропатия черепных нервов наблюдалась у 9% пациентов, в то время как новая или ухудшающаяся невропатия зрительного нерва наблюдалась у 6,6% пациентов. Малый объем аденомы и отсутствие супраселлярного распространения были значительно связаны с лучшей выживаемостью без прогрессирования. Эффективность GKS в отношении результатов при нефункционирующих аденомах гипофиза оценивалась в одном метаанализе, который включал 17 исследований с 925 пациентами.

Исследование показало, что объем опухоли обратно пропорционален успешному результату. Уровень опухолевого контроля составлял 99%, если объем опухоли составлял <2 мл, 95%, если объем опухоли составлял от 2 мл до 4 мл и 91%, если объем опухоли составлял >4 мл. Частота индуцированной радиохирургом невропатии зрительного нерва и индуцированной радиохирургией эндокринной дисфункции была одинаковой при 1% для объема опухоли <2 мл, 0 и 7% для объема опухоли от 2 мл до 4 мл и 2 и 22% для объема опухоли> 4 мл соответственно. Радиационная доза была одинаковой среди 3 групп. Исследование показало, что GKS, повидимому, является наиболее эффективным для лечения опухолей <4 мл в объеме. Новая хирургическая техника, называемая транспозицией гипофиза или гипофизопексией, направлена на уменьшение дозы облучения нормальной ткани гипофиза в случаях плановой лучевой терапии остаточной опухоли внутри кавернозного синуса.

Эта методика включает размещение жирового трансплантата между нормальным гипофизом и остаточной опухолью в кавернозном синусе до проведения конформной фракционированной лучевой терапии или стереотаксической радиохирургии. В одном исследовании ни в одного из 34 пациентов (включая 19 пациентов с CNFPA), подвергшихся гипофизопексии, не развился новый эпизод гипопитуитаризма после наблюдения в среднем в течение 4 лет. Результаты этого исследования должны быть подтверждены дальнейшими долгосрочными исследованиями.

Гормональная терапия

Клинически нефункциональные аденомы гипофиза (CNFPA) могут быть связаны с гипопитуитаризмом, приводящим к центральной надпочечниковой недостаточности, гипотиреозу, гипогонадизму и дефициту гормона роста. Заместительная терапия гормонами может потребоваться на основе биохимического анализа и клинической картины. Заместительные гормоны включают гормон щитовидной железы, глюкокортикоиды, эстроген или андроген и гормон роста (соматропин). Женщины с интактной маткой, получающие ежедневно эстроген, должны принимать прогестерон для предотвращения кистозной гиперплазии эндометрия и возможной трансформации в рак.

Исследование, которое оценивало долгосрочный эффект смертности при низких, средних и высоких дозах приема глюкокортикоидов у пациентов с CNFPA и вторичной надпочечниковой недостаточностью, обнаружило, что заместительная терапия более высокими дозами глюкокортикоидов ассоциировалась с увеличением общей смертности. Исследование также подтверждает важность сбалансированной и скорректированной заместительной терапии глюкокортикоидами у пациентов с CNFPA и недостаточностью HPA системы.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение может использоваться как терапия второй линии для пациентов с клинически нефункциональными аденомами гипофиза (CNFPA) с остаточным или рецидивирующим заболеванием после начальной терапии с помощью TSS и лучевой терапии. Агонисты допамина (бромокриптин, каберголин) были использованы в небольших исследованиях со смешанными результатами. CNFPA экспрессируют рецепторы допамина и соматостатина на их клеточных мембранах, и добавление агонистов допамина к культурам опухолевых клеток гонадотропного происхождения подавляет высвобождение и синтез гонадотропинов и альфа-субъединиц.

По сравнению с аналогами соматостатина, агонисты допамина более эффективны в снижении объема опухоли. Каберголин, мощный агонист рецептора допамина D2, может использоваться для послеоперационного медикаментозного лечения остаточных опухолей. В одном из исследований 9 пациентов с остаточными опухолями после TSS, каберголин, который принимали в течение 1 года, вызвал значительное улучшение зрения и рецессию опухоли у примерно 80 и 60% пациентов соответственно.

Другое исследование оценивалось у 13 пациентов. У 7 пациентов (54%) наблюдалось более 10% рецессии опухоли, у 2 из 9 (22%) пациентов наблюдалось улучшение зрения. В одном исследовании оценивали 10 пациентов с CNFPA, получавших октреотид и каберголин в течение 6 месяцев. Семь пациентов имели значительное снижение по меньшей мере на 50% уровней ЛГ, ФСГ или альфа-субъединиц, а 6 из них имели выраженную рецессию опухоли не менее 18%, среднее значение 30%.

В другом обзоре было установлено, что использование октреотида в течение в среднем 6 месяцев ассоциировалось с уменьшением опухоли на 5% и улучшением зрения в 32% пациентов.

Лечение октреотидом может быть связано с быстрым снижением проявления симптомов, таких как головные боли и дефицит зрительного поля, до каких-либо значительных изменений размера опухоли. Считается, что это связано с прямым воздействием на сетчатку и зрительный нерв.

В одном исследовании оценивались агонисты допамина среди пациентов после операции с остаточной опухолью. При контроле в среднем в течение 40 месяцев терапия агонистом дофамина стабилизировала или уменьшила рост опухоли в 18/20 (90%), когда она начиналась сразу после операции, по сравнению со стабилизацией роста опухоли у 18/47 (38%) из группы контроля без терапии агонистом допамина. Рост опухоли стабилизировался у 8/13 (62%) пациентов, которые получали агонисты допамина при наличии доказательств роста опухоли при последующем наблюдении. Выживаемость без роста опухолей составила 104 месяца, когда агонисты дофамина были начаты сразу после операции; 44 месяца, в случае если прием агонистов дофамина был начат при наличии доказательств роста опухоли при последующем наблюдении; и 37 месяцев, когда агонисты дофамина не применялись после операции.

В другом исследовании, в котором участвовали 19 пациентов с CNFPA (11 после операции на гипофизе), лечение каберголином привело к уменьшению на >25% объема опухоли у 31% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения.

Медикаментозная терапия с применением комбинации аналогов соматостатина и агонистов дофамина недостаточно изучена у пациентов с CNFPA. Каберголин в высоких дозах (> 3 мг в день) ассоциировался с выраженными заболеваниями клапанов сердца среди пациентов с болезнью Паркинсона. Большинство исследований не показывают каких-либо доказательств болезни клапанов сердца при более низких дозах, которые обычно используются для лечения пациентов с пролактиномами.

Список источников
  • Chanson P, Salenave S. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004 Dec;29(4):241-75.
  • Sibal L, Ball SG, Connolly V, et al. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases. Pituitary. 2004;7(3):157-63.
  • Dekkers OM, Pereira AM, Romijn JA, et al. Treatment and follow-up of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3717-26.
  • Shomali ME, Katznelson L. Medical therapy of gonadotropin-producing and nonfunctioning pituitary adenomas. Pituitary. 2002;5(2):89-98.
  • Dekkers OM, Hammer S, de Keizer RJ, et al. The natural course of non-functioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol. 2007 Feb;156(2):217-24.
  • Karavitaki N, Collison K, Halliday J, et al. What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Dec;67(6):938-43.
  • Molitch ME. Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):151-71.
  • BMJ
 

Просмотров: 519
avatar
  Подписаться  
Уведомление о