болезнь кавасаки клинические рекомендации

Болезнь Кавасаки МКБ M30.3

Болезнь Кавасаки представляет собой острый, фебрильный системный васкулит неизвестного происхождения, который поражает в основном только маленьких детей. У пациентов с иммуногенетической предрасположенностью один или несколько инфекционных агентов могут играть роль в инициировании клинических проявлений заболевания.

Клинически она характеризуется лихорадкой, полиморфной сыпью, конъюнктивитом, эритемой слизистой оболочки с малиновым языком, индурацией рук и ног и односторонней шейной лимфаденопатией. Заболеваемость и смертность зависят от аневризм коронарных артерий, развивающиеся у 20-25% пациентов, которым не проводят лечение. БК является основной причиной приобретенных сердечных заболеваний у детей в возрасте до 5 лет в США и других развитых странах.

болезнь кавасаки симптомы

Эпидемиология

Болезнь Кавасаки обычно поражает только маленьких детей с пиковой частотой в возрасте от 13 до 24 месяцев. Она редко возникает в первые 6 месяцев жизни, и 80% всех случаев приходится на возраст 5 лет. Опубликованные данные о госпитализации в США продемонстрировали показатель в 24,7 случаев у 100 000 детей в возрасте до 5 лет в 2010 году.

Наибольший показатель был среди детей азиатского/тихоокеанского происхождения (50,4 на 100 000 человек), за ними следуют дети афро-американского (29,8) и европейского (22,5) происхождения. В более раннем докладе за 1997-2000 гг. ежегодная заболеваемость составляла 16,9, 11,1 и 9,1 на 100 000 в США для афро-американцев, латиноамериканцев и европейских детей в возрасте <5 лет соответственно.

Этиология

Причина болезни Кавасаки остается неизвестной. Однако следующие наблюдения показывают, что это заболевание вызвано неизвестным инфекционным агентом.

  • Клиническая картина: болезнь Кавасаки имеет схожую картину с инфекционными заболеваниями, такими как скарлатина и аденовирусная инфекция.
  • Сезонное проявление: в США и других географических районах пик заболеваемость болезнью Кавасаки приходится на зиму/весну, подобно тому, как это происходит при многочисленных вирусных заболеваниях.
  • Эпидемии с явным эпицентром: временные кластеры были зарегистрированы в США, Японии и во всем мире. Более того, в Японии вспышки отмечались в одной области и распространялись по всей стране в течение 3 месяцев.
  • Возраст в начале заболевания: пиковая заболеваемость приходится на возрастную группу малышей; 80% случаев возникают у младенцев в возрасте до 5 лет, а меньшее количество случаев в возрасте до 3 месяцев обусловлено наличием защитных трансплацентарных антител.

Исследования не выявили таких вирусов, как парвовирус B19, ретровирус, вирус Эпштейн-Барр, вирусы герпеса, кори или коронавирус (NL-63) в качестве возбудителей болезни Кавасаки(БК). До сих пор не было найдено никаких доказательств, подтверждающих причинность какого-либо конкретного вируса.

В самом крупном исследовании ассоциации с геномом БК, включающем пять различных независимых наборов образцов в Японии, наиболее значимыми ассоциированными с генетической восприимчивостью были варианты с высоким родством к FC-рецептору иммуноглобулина G (FCGR2A) и варианты, связанные с регулятором области рецептора Т-клеток, известным как ITPKC (инозитол 1,4,5-трифосфат-3-киназа C).

Хотя существуют сходства между БК и акродинией (изменчивая гиперчувствительность), исследования по связи БК с препаратами, токсинами, химическими веществами и тяжелыми металлами показали отрицательные результаты.

Патофизиология

Болезнь Кавасаки (БК) представляет собой системный васкулит, проявляющийся относительно продолжительной лихорадкой, сыпью, конъюнктивитом, изменениями слизистой оболочки, шейной лимфаденопатией и изменениями на руках и ногах. Наиболее серьезным осложнением этой уникальной болезни является развитие острого васкулита коронарных артерий с дилатацией или образованием аневризмы.

Первоначально БК считалась самоизлечивающимся доброкачественным состоянием. Однако в последующих отчетах есть предположения, что до 2% пациентов умирают от аномалий коронарных артерий, а у 20-25% нелеченых пациентов развиваются аневризмы или расширения коронарных артерий (САА). Кроме того БК может привести к инфаркту миокарда, внезапной смерти и ишемической болезни сердца.

На ранней стадии заболевания развиваются отек и инфильтрация нейтрофилами стенки коронарной артерии с быстрым перемещением мононуклеарных клеток. За этим следует локальный синтез матриксных металлопротеиназ, который приводит к разрушению внутренней эластичной мембраны и сред, с прогрессированием в фиброзную соединительную ткань, заменяющую интиму и сред, что приводит к образованию аневризмы, рубцеванию и стенозу.

Стандартное лечение БК, внутривенный иммуноглобулин, нейтрализует циркулирующие антитела с помощью антиидиотипических антител и подавляет эти воспалительные явления. Считается также, что механизм действия внутривенного иммуноглобулина (IVIG) модулирует функцию рецепторов Fc, препятствует активации комплемента и сети цитокинов, регулирует рост клеток и влияет на Т- и В-клетки.

Существуют доклады о детях с БК , у которых не развились аномалии коронарных сосудов во время острой фазы заболевания и которые умерли спустя годы из-за несвязанных причин. Аутопсии, проведенные у этих детей, продемонстрировали утолщение интимы коронарной артерии.

Классификация

Клинически течение не леченой болезни Кавасаки (БК) делится на следующие стадии:
  • Острая фебрильная стадия (длительностью от 1 до 2 недель)
    • Лихорадка, раздражительность, шейный аденит, конъюнктивит, сыпь, эритема слизистой оболочки, болезненная эритема рук и ног, артралгия или артрит, возможный миокардит и перикардит.
  • Подострая стадия (длительностью от 2 до 4 недель)
    • Лихорадка, сыпь и лимфаденопатия разрешаются; если сохраняется лихорадка, возникает повышенный риск развития сердечных осложнений; постоянная раздражительность, сниженный аппетит и конъюнктивальная инъекция; на этом этапе начинается шелушение конечностей.
    • У пациента может не быть симптомов, если ему вводят иммуноглобулин внутривенно (IVIG). Околоногтевое шелушение может быть единственным очевидным клиническим проявлением.
    • Нарушения сердечной деятельности (расширение коронарных артерий или аневризмы) могут развиваться на этом этапе и, в редких случаях позже, у пациентов, получавших IVIG.
  • Выздоровление (длительностью от 4 до 8 недель)
    • Все признаки воспаления отступили и уровни острофазных маркеров нормализовались.
    • При наличии — расширение или аневризмы коронарных артерий могут сохраняться и увеличиваться.
  • Хроническая стадия (варьирует)
    • При наличии — дилатация коронарных артерий может разрешаться.
    • Однако аневризмы коронарных артерии могут сохраняться до зрелого возраста. Такие пациенты подвержены риску последующего тромбоза коронарных артерий, разрыва и инфаркта миокарда.
заболевания кавасаки у детей

Ключевые диагностические факторы

  • Наличие факторов риска
    • Основные факторы риска: азиатское происхождение, возраст от 3 месяцев до 4 лет и мужской пол.
  • Полиморфная сыпь
    • Неспецифическая полиморфная сыпь Как правило, это диффузная макулопапулезная эритематозная сыпь. Иногда сыпь может быть скарлатиноподобной или по типу мультиформной эритемы с преобладающими поражениями на руках и туловище.
    • Могут возникнуть эритема в паховой области или десквамация и мелкие пустулы над разгибательными поверхностями конечностей.
  • Конъюнктивальная инъекция
    • В 90% случаев у пациента в анамнезе или на текущий момент отмечается негнойная не экссудативная билатеральная конъюнктивальная инъекция.
    • Менее распространенными являются эписклерит или увеит (передний и/или задний).
  • Мукозит
    • Данные анамнеза или результаты физикального осмотра, заключающиеся в наличии сухих, эритематозных, потрескавшихся губ, которые легко кровоточат, эритема слизистой оболочки полости рта и глотки и малиновый язык с ярко выраженными сосочками и эритемой (отдельно или в сочетании в 90% случаев). Отсутствие экссудата в ротовой полости, изъязвлений или пятен Коплика. Может присутствовать малиновый язык, но при этом орофарингеальные/ слизистые изменения могут достаточно варьировать. Дискретные поражения полости рта могут свидетельствовать о другом заболевании.
  • Кожные изменения на периферической части конечности
    • Отказ от двигательной активности по причине болезненного уплотнения ладоней и подошв, что часто сопровождается эритемой и отеком. Зачастую кожа на запястье и лодыжке остается непораженной. Изменения на периферии могут быть острыми (отек и эритема), а также подострыми (десквамация).
    • Может также наблюдаться околоногтевое шелушение пальцев рук и ног примерно через 2 недели после начала болезни, а также поперечные канавки ногтей (линии Бо) через 1-2 месяца после начала заболевания.
  • Увеличенные шейные лимфоузлы
    • Односторонняя лимфаденопатия наблюдается приблизительно у 40% пациентов, при этом диаметр лимфоузлов составляет более 1,5 см.
    • Узел иногда может быть эритематозным, но не флюктуирующим или гнойным, при этом он не отвечает на антибиотикотерапию.
  • Аневризмы коронарных артерий
    • Аномалии коронарных артерий (преимущественно аневризмы) развиваются у 20-25% пациентов, которым не проводят лечение.
    • Их наличие не является ключевой особенностью в классическом проявлении болезни Кавасаки. Однако это ключевая особенностью при неполной/атипичной форме заболевания.
  • Лихорадка и чрезмерная раздражительность
    • Зачастую температура достигает отметки выше 39°C (102°F). Большинство пациентов обращаются к врачу с жалобами на продолжительную лихорадку, которая длится не менее 5 дней, зачастую с внезапным началом заболевания. Несмотря на прием антибиотиков, лихорадка продолжается.
    • Отмечается ассоциированная существенная раздражительность, которая намного больше той, которую можно было бы ожидать от лихорадки. Во время такой острой фазы у многих пациентов развиваются плохое усвоение питательных веществ, боль в брюшной полости, тошнота и диарея.
    • В дополнение к лихорадке у пациентов должно наблюдаться еще 4 следующих признака и симптома из 5: полиморфная эритематозная сыпь, негнойная двусторонняя конъюнктивальная инъекция, орофарингеальные изменения (включая диффузную гиперемию, малиновый язык и изменения губ), изменения периферических частей конечностей (в том числе эритема, отек, уплотнение и десквамация), негнойная шейная лимфаденопатия.

Пошаговый диагностический подход

Диагноз основывается на клинических признаках и симптомах. Не существует уникальных лабораторных диагностических исследований для этой болезни.

Острая стадия

Острая стадия обычно длится от 7 до 11 дней. У пациентов с классической болезнью Кавасаки должна присутствовать лихорадка в течение 5 дней, которая не поддается лечению антибиотиками. Температура должна быть высокой; обычно выше 39°C (102°F), но часто превышает 39,9°C (104°F). Пациенты часто более раздражительны, чем этого можно ожидать в случае лихорадки. Кроме того, у пациентов должно быть еще 4 из 5 следующих признаков и симптомов:

  • Полиморфная эритематозная сыпь
  • Негнойная двусторонняя конъюнктивальная инъекция (возникает в 90%)
  • Орофарингеальные изменения, включая диффузную гиперемию, малиновый язык и изменения губ (например, отек, трещины, эритему и кровотечение)
  • Периферические изменения конечности, включая эритему, отек, уплотнение и шелушение, которые могут вызывать трудности при ходьбе
  • Негнойная шейная лимфаденопатия. Она возникает в 40% случаев (хотя по данным других отчетов составляет от 50 до 75%) и, как правило, представляет собой одиночный, увеличенный, негнойный шейный узел размером около 1,5 см или более.

Эти критерии являются только рекомендациями для предотвращения неправильной или чрезмерной диагностики. Согласно этим рекомендациям диагноз может быть поставлен на 4-й день лихорадки, если соответствует четырем основным критериям, особенно когда присутствуют покраснение и отек рук и ног. Опытные клиницисты, которые лечили многих пациентов с БК, в редких случаях могут установить диагноз на третий день лихорадки при наличии классического клинического проявления.

Тем не менее, клиницисты должны знать, что есть случаи БКс неполными признаками и симптомами, которые не соответствуют этим критериям; это относится к неполной (нетипичной) БК. В случаях когда клинических критериев недостаточно, на эхокардиограмме должны быть выявлены доказательства наличия коронарных аномалий или САА. Неполная БК чаще всего встречается у младенцев, которые подвержены риску развития аномалий коронарных артерий и у которых единственным клиническим признаком может быть повышенная температура. У этих пациентов положительная эхокардиография на наличие аномалий коронарных артерий имеет очень высокую специфичность для диагностики.

Кроме того, наличие 3 или более следующих лабораторных признаков может увеличить степень подозрения:
  • анемия;
  • количество тромбоцитов >450 000 после 7-го дня лихорадки;
  • альбумин <3,0 г/дл;
  • повышенная аланинаминотрансфераза (АЛТ);
  • количество лейкоцитов >15 000;
  • моча с >10 лейкоцитов в поле зрения.

В отсутствие диагностического теста эти критерии становятся ключевыми при диагностике пациента с БК. Некоторые лабораторные анализы могут быть дополнительными, например, острофазовые реагенты, включая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и СРБ. Они значительно повышаются (в большей степени, чем при обычных вирусных инфекциях).

Менее распространенные признаки могут включать:
  • ригидность мышц шеи (вторичную по отношению к асептическому менингиту),
  • лицевой паралич,
  • передний увеит (70%),
  • плевральный выпот,
  • легочные инфильтраты,
  • перикардиальный выпот с миокардитом или без него и застойную сердечную недостаточность.

Среди других признаков: боль в брюшной полости, диарея, гепатит, обструктивная желтуха, растяжение желчного пузыря или водянка желчного пузыря, панкреатит, вовлечение в процесс суставов (артралгия или артрит), меатит, вульвит, уретрит со стерильной пиурией, протеинурия, нефрит и острая почечная недостаточность. Кроме того, могут быть обнаружены гангрена периферической части конечности, пустулы, мультиформная эритема, перианальная эритема (от 50% до 70%), макулы, папулы, коревидная сыпь и скаралатиноподобная эритема.

Подострая стадия

Этот этап длится от 2 до 3 недель, при этом имеющиеся признаки и симптомы находятся в процессе разрешения, включая стойкую раздражительность, анорексию и другие острые признаки и симптомы. Может также наблюдаться инъекция сосудов конъюнктивы и трещины губ.

Однако типичными для этой фазы являются снижение лихорадки, акральная десквамация, образование коронарной аневризмы, снижение маркеров острой фазы и развитие тромбоцитоза.

Этап выздоровления/хронический этап

Данный этап длится от 4 до 6 недель. Это фаза выздоровления, когда все признаки болезни исчезли, однако болезнь продолжается до тех пор, пока уровни белка острой фазы воспаления (СОЭ и СРБ) не вернутся к нормальным показателям у тех пациентов с болезнью Кавасаки, у которых в конечном итоге наступает полное выздоровление.

Однако для тех пациентов, у которых развиваются осложнения со стороны сердца, наиболее значительным клиническим показанием, который сохраняется на этом этапе, является наличие аневризм коронарной артерии. У многих пациентов состояние улучшается, и лишь у немногих — ухудшается. Существует тенденция к самостоятельному разрешению небольших аневризм (60% случаев), но у незначительного количества пациентов аневризмы будут расширяться до больших или гигантских размеров, и могут развиться осложнения, например, тромбоз или инфаркт миокарда.

Первоочередные тесты

Пациентам с классическими проявлениями болезни Кавасаки, у которых наблюдается соответствие критериям определения болезни (а именно, лихорадка длительностью 5 или более дней и 4 из 5 перечисленных критериев), необходимо пройти некоторые основные исследования, среди которых развернутый анализ крови и маркеры острой фазы (СОЭ и СРБ). Если результаты указанных исследований подтверждают болезнь Кавасаки, есть все основания диагностировать данную болезнь. Наиболее показательными результатами являются повышенные уровни СОЭ и СРБ, и, в меньшей степени, анемия, повышенное количество лейкоцитов и тромбоцитоз.

В острой стадии значительно повышаются многие маркеры острой фазы воспаления, например, такие как СОЭ, СРБ, сывороточный уровень ферритина и альфа-1-антитрипсин. Результаты данных исследований, как правило, возвращаются к нормальным показателям в конце подострой фазы при переходе к стадии выздоровления, при этом СРБ возвращается к нормальным показателям быстрее, чем СОЭ. Если СОЭ и СРБ были в пределах нормы или очень незначительно повышались (СОЭ <40 мм/час и/или СРБ <190 наномоль/л [<20 мг/л или <2 мг/дл]) в начале острой стадии, тогда диагноз болезни Кавасаки будет под вопросом. В таком случае необходимо провести консультацию с инфекционистом, чтобы исключить стрептококковые инфекции (особенно скарлатину) и вирусные заболевания.

Легкая и умеренная анемия с нормальным содержанием пигмента наблюдается в острой стадии наряду с умеренным и вплоть до серьезно повышенного уровня количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В подострой стадии повышение уровня тромбоцитов является определяющим показателем. Данный показатель начинает расти на второй неделе и продолжает повышаться в течение третьей недели, при этом, как правило, с показателями до 1000 x 10^9/л (1 миллион/микролитр), но также иногда может повышаться и до 2000 x 10^9/л (2 миллиона/микролитр).

Другие обследования

Поскольку аневризмы коронарных артерий являются отличительной чертой болезни Кавасаки, при постановке диагноза должна выполняться эхокардиография и повторяться на второй или третьей неделе болезни и через 8 недель после начала заболевания.

Если результаты эхокардиограммы являются ненормальными на любой стадии болезни, пациент должен быть отправлен к педиатру-кардиологу для полного кардиологического клинического обследования и последующего ухода.

Дополнительные исследования проводятся с целью исключения или определения вовлечения в процесс других органов или систем:
  • Функциональные печеночные пробы: должны выполняться для всех пациентов с подозрением на болезнь Кавасаки для проверки больного на гепатит. У пациента в дополнение к высокой лихорадке может наблюдаться боль в брюшной полости, желтуха и тошнота и/или рвота.
  • Общий анализ мочи: должен выполняться для всех пациентов с подозрением на болезнь Кавасаки; данное исследование может показать от легкой до умеренной стерильную пиурию уретрального происхождения у 50% больных. Если ОАМ не соответствует норме, необходимо выполнить бакпосев мочи для исключения инфекции мочевыводящих путей.
  • Рентгенография органов грудной клетки показана в случае подозрения на пневмонию или перикардит.
  • ЭКГ: показана в целях исключения аномалии проводимости.
  • УЗИ желчного пузыря: показано для исключения водянки желчного пузыря (если таковая подозревается).
  • УЗИ желчного пузыря: показано для исключения эпидидимита (если таковой подозревается).
  • Люмбальная пункция: показана, если у пациента наблюдается ригидность затылочных мышц и высокая температура. Данное исследование необходимо, чтобы исключить менингит.

Неотложные исследования

Магнитно-резонансная ангиография и катетеризация сердца с ангиографией — это перспективные исследования, которые превосходят эхокардиографию при идентификации коронарных аневризм и любых других аномалий.

За данные исследования отвечает кардиолог, и выполняются они тогда, когда результаты эхокардиограммы нечеткие, или когда эхокардиограмма показывает гигантские аневризмы.

Диагностические исследования

ИсследованиеРезультат

Развернутый анализ крови

  • Легкая и умеренная анемия с нормальным содержанием пигмента наблюдается в острой стадии наряду с умеренным и вплоть до серьезно повышенного уровня количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
  • В подострой стадии повышение уровня тромбоцитов является определяющим показателем. Данный показатель начинает расти на второй неделе и продолжает повышаться в течение третьей недели, при этом, как правило, с показателями до 1000 x 10^9/л (1 миллион/микролитр), но также иногда может повышаться и до 2000 x 10^9/л (2 миллиона/микролитр).
  • анемия, лейкоцитоз и тромбоцитоз

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

  • В острой стадии значительно повышаются многие белки острой фазы воспаления, например, такие как СОЭ, СРБ, сывороточный уровень ферритина и альфа-1-антитрипсин. СОЭ, как правило, возвращается к нормальным показателям в конце подострой фазы при переходе к стадии выздоровления.
  • повышена

СРБ сыворотки крови

  • В острой стадии значительно повышаются многие белки острой фазы воспаления, например, такие как СОЭ, СРБ, сывороточный уровень ферритина и альфа-1-антитрипсин. СРБ наиболее быстро возвращается к норме, поэтому данный показатель является хорошим маркером острого воспаления.
  • повышен

Эхокардиограмма

  • Эхокардиография является исследованием выбора для оценки на предмет наличия аневризмы коронарных артерий. В острой стадии выполнение эхокардиограммы важно для исключения таких состояний, и может помочь найти доказательства миокардита, вальвулита и экссудативного перикардита. Диффузная дилатация коронарного просвета может наблюдаться у 50% нелеченых пациентов к десятому дню болезни.
  • При постановке диагноза должна выполняться эхокардиография и повторяться на второй или третьей неделе болезни и на 2 месяце после начала заболевания. Если результаты эхокардиограммы являются аномальными на любой стадии болезни, пациент должен быть отправлен к педиатрукардиологу для полного кардиологического клинического обследования и последующего ухода.
  • коронарные дилатации или аневризмы

Функциональные пробы печени в сыворотке крови

  • Могут развиваться желтушный или безжелтушный гепатит с незначительным повышением уровня аминотрансферазы, что наблюдается у 40% пациентов. 
  • Повышенный уровень аланинаминотрансферазы может свидетельствовать о более серьезном течении болезни.
  • У 10% пациентов повышается уровень билирубина.
  • повышенные печеночные ферменты; низкий уровень альбумина

Анализ мочи

  • Может показать от легкой до умеренной стерильную пиурию уретрального происхождения у 50% больных.
  • Если ОАМ не соответствует норме, необходимо выполнить бакпосев мочи с целью исключения инфекции мочевыводящих путей.
  • стерильная пиурия

Рентгенография органов грудной клетки

  • Следует искать доказательства кардиомегалии в случае перикардита, миокардита или субклинического пневмонита.
  • Следует выполнять с целью выявления исходных признаков и подтверждения любых клинических подозрений застойной сердечной недостаточности.
  • кардиомегалия или, что бывает еще реже, пневмонит

Электрокардиограмма

  • Необходимо получить оценку различных аномалий проводимости. У детей с болезнью Кавасаки может также произойти острый инфаркт.
  • Тахикардия, пролонгированный интервал PR, изменения зубца ST-T и снижение амплитуды R-зубцов могут указывать на миокардит. Изменения Q-зубца или ST-T-зубца могут указывать на инфаркт миокарда.
  • аномалии проводимости и/или инфаркт миокарда

УЗИ желчного пузыря

  • Может потребоваться, если подозревается дисфункция желчного пузыря или печени.
  • водянка желчного пузыря у некоторых пациентов

Люмбальная пункция

  • Может возникать у пациентов с высокой температурой и ригидностью затылочных мышц.
  • У некоторых пациентов с БК может наблюдаться асептический менингит.
  • Асептический менингит может быть одним из побочных эффектов лечения с применением внутривенного иммуноглобулина
  • асептический менингит у некоторых пациентов

Магнитно-резонансная ангиография

  • Трехмерная коронарная магниторезонансная ангиография может точно определить аневризмы коронарных артерий у пациентов с БК. Этот метод исследования назначается консультантом-кардиологом и предоставляет неинвазивную альтернативу, когда изображение эхокардиографии является недостаточно качественным. Такой метод исследования может уменьшить потребность в серийной рентгенографической коронарной ангиографии у данной группы пациентов.
  • коронарные дилатации или аневризмы

Катетеризация сердца и ангиография

  • Группе пациентов с БК, особенно пациентам с крупными или гигантскими аневризмами коронарной артерии (>8 мм в диаметре), может потребоваться сердечная катетеризация и ангиография, чтобы лучше детализировать данные аномалии.
  • аневризмы коронарных артерий

Диагностические критерии

Диагноз основывается на клинических признаках и симптомах. Не существует уникальных лабораторных диагностических исследований для этой болезни.

Диагностические критерии Американской ассоциации сердца (AHA)

У больных с классической БК должна быть 5-дневная лихорадка, которая не поддается антибиотикотерапии (если проводилась), и 4 из следующих 5 признаков и симптомов:

  • Двусторонняя инъекция конъюнктивы
  • Полиморфная сыпь
  • По крайней мере одно из следующих изменений слизистой оболочки:
    • Инъекции губ (и/или сухость, трещины, шелушение, растрескивание и кровоточивость губ)
    • Инъекции глотки
    • Малиновый язык (с эритемой и видимыми грибовидными сосочками).
  • По крайней мере одно из следующих изменений на конечностях:
    • Эритема ладоней или подошв стоп (болезненное уплотнение встречается часто)
    • Десквамация вокруг складок пальцев рук и ног (через 2-3 недели после начала лихорадки).
  • Шейная лимфаденопатия (по крайней мере один лимфатический узел >1,5 см в диаметре), обычно односторонняя.
  • Также была предложена стратификация рисков для относительного риска будущей ишемии миокарда:
    • Низкий уровень риска: пациенты без обнаруженных аневризм коронарной артерии (АКА)
    • Умеренно низкий уровень риска: пациенты с регрессированными АКА
    • Высокий уровень риска: пациенты с ангиографическими доказательствами крупных или гигантских аневризм или коронарной непроходимости

Лечение

Основная цель лечения — предотвратить сердечные осложнения, особенно аневризмы коронарных артерий. Другие цели: как можно раньше уменьшить частоту и интенсивность других проявлений. Это может привести к сокращению пребывания в больнице и более быстрому выздоровлению.

Факторы риска осложнений (коронарные аневризмы) включают стойкую лихорадку или постоянную повышенную скорость седиментации эритроцитов (СОЕ) или C-реактивный белок (CRP).

Поступление ≤ 10 дней от начала или поступление >10 дней с момента возникновения факторов риска осложнений

Стандартное лечение включает введение одной дозы инфузионного внутривенного иммуноглобулина (ИВГГ), которая назначается в начале заболевания в течение 10 дней после начала. В/в IG также показан пациентам, которые через 10 дней поступили с такими факторами риска осложнений, как лихорадка или повышенные маркеры острой фазы (СОЕ и/ или CРП). Этот вариант считается самым современным режимом лечения и успешно сокращает продолжительность лихорадки и распространенность аневризм коронарных артерий при болезни Кавасаки (БК).

Аспирин следует использовать с терапией в/в IG который, как полагают, обладает адъювантным противовоспалительным действием при БК. В медицинских центрах существует вариант, когда доза аспирина должна быть уменьшена: от 48 до 72 часов после выздоровления или через 14 дней после появления симптомов, и когда у пациента не было фебрильной температуры в течение минимум 48-72 часов.

У двух третей пациентов не будет фебрильной температуры и начнутся улучшения в течение 24 часов после завершения инфузии в/в IG, а у 90% будет фебрильная температура в течение 48 часов. Этот режим терапии эффективен в снижении распространенности аномалий коронарной артерии с 20-25% до 2-4%.

У некоторых пациентов может быть постоянная или рецидивирующая лихорадка через 48 часов после однократной дозы инфузии в/в IG. Эти пациенты подвергаются повышенному риску развития нарушений коронарной артерии и могут воспользоваться второй инфузией в/в IG.

Пациенты, невосприимчивые к в/в IG

Невосприимчивость к в/в IG происходит в 10-20% случаев. За пределами Японии клинические оценки для прогнозирования невосприимчивости к в/в IG выполняются субоптимально.Возможный ген предрасположенности был идентифицирован в хромосоме 19. Этот ген кодирует инозитол 1,4,5-трифосфат-3-киназу C (ITPKC). Было показано, что ген ITPKC значительно больше преобладает у пациентов с в/в IG-резистентной БК и у пациентов с поражением коронарных артерий, но вполне вероятно, что многие другие генетические факторы еще не выявлены.

Кортикостероиды
  • Было показано, что кортикостероиды полезны при рефрактерной БК. Литература об использовании пероральной и внутривенной пульс-терапии кортикостероидами при БК приводила к противоречивым результатам из-за неоднородности в дозах, режимах и популяциях пациентов, используемых в исследованиях. До тех пор, пока не будет доступно больше данных, подмножеству пациентов с БК, которые устойчивы к в/в IG и/или с осложнениями, угрожающими жизни, следует предоставлять возможность терапии кортикостероидами. Для определения эффективности внутривенных или пероральных пульс-доз кортикостероидов для лечения в/в IG-резистентной БК необходимы дальнейшие проспективные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования.
Инфликсимаб
  • Открытие того, что провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита, спондилоартропатии и других воспалительных состояний, включая васкулит, привело к тому, что биологическая антицитокиновая терапия все чаще используется в этих условиях. Это дало широкие возможности использования новых биологических препаратов в лечении БК.
  • Антагонист TNF-альфа — инфликсимаб использовался у пациентов, резистентных к в/в IG и метилпреднизолону. Ряд врачей используют инфликсимаб в качестве варианта второй линии перед кортикостероидом у пациентов с резистентностью к в/в IG. Однако в руководствах приводятся дополнительные данные, подтверждающие использование кортикостероидов по сравнению с использованием инфликсимаба.
  • Многоцентровое рандомизированное проспективное исследование инфликсимаба по сравнению со второй инфузией в/в IG у 24 детей с острой БК и невосприимчивостью к в/в IG показало, что оба метода лечения были безопасными и хорошо переносимыми. В исследовании было установлено, что оптимальное лечение пациентов, устойчивых к в/в IG, еще предстоит определить.
  • Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки преимуществ добавления инфликсимаба к первичной стандартной терапии БК показало, что добавление дозы инфликсимаба до лечения в/в IG не уменьшало резистентность к в/в IG, измеряемую Z-шкалой коронарной артерии, на 5 неделе, хотя снижение лихорадки и воспалительных маркеров было значительно более выраженным в группе инфликсимаба.
Другие иммуномодулирующие препараты или плазменный обмен
  • Пациенты с рефрактерной БК, у которых вторая доза в/в IG, кортикостероидов и инфликсимаба не дали результатов, могут получить альтернативное иммуномодулирующее лекарственное средство. Нет консенсуса или доказательств того, следует ли использовать циклоспорин, анакинру или циклофосфамид после того, как другие методы лечения не помогли. В невосприимчивых случаях имеется ряд вариантов, и случай следует обсуждать со специализированными центрами, которые лечат большое количество случаев.
  • Очень редко плазменный обмен можно рассматривать у пациентов с рефрактерной БК, которые не смогли ответить на все вышеперечисленные схемы.В ретроспективном исследовании, проведенном в Японии, было дано положительное заключение об увеличении положительных результатов у пациентов с БК, которые были невосприимчивы к в/в IG и инфликсимабу, при добавлении препарата плазменного обмена (PER). Исследование показало, что добавление PER привело к уменьшению лихорадки и других острых симптомов, улучшению лабораторных данных и коронарных исходов.
Клинические проявления > 10 дней с начала заболевания без факторов риска осложнений

Пациенты с БK, которые поступают после 10 дня без постоянной лихорадки, и когда маркеры острой фазы заболевания (СОЕ и / или CРБ) являются нормальными, и у которых нет риска развития коронарных аневризм.

Если их исходные и последующие эхокардиограммы являются нормальными, их следует лечить с помощью аспирина в низких дозах до 8 недель с момента начала заболевания. Если эхокардиограмма через 8 недель является нормальной, аспирин в малых дозах может быть прекращен.

Однако при диагностике после 10-го дня с подтверждением повышенного СОЕ или CРБ и/или коронарных аномалий на эхокардиограмме, пациентов следует лечить как подробно описано выше для пациентов с факторами риска осложнений.

Долгосрочное лечение

В руководствах, опубликованных Американской кардиологической ассоциацией, была предложена система стратификации для категоризации пациентов по уровню риска развития ишемии миокарда.

  • Низкий уровень риска: пациенты без поддающейся обнаружению аневризмы коронарной артерии (АКА). Данные длительных наблюдений (10-20 лет после начала заболевания) показали, что уровень заболеваемости и уровень смертности у них аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов детского возраста. Ангиография не нужна этим пациентам, и им не нужна антитромбоцитарная терапия (аспирин в малых дозах), помимо рекомендуемой в течение 8 недель после начала заболевания. Тщательная оценка с консультированием каждые 5 лет рекомендуется для определения будущего риска ишемической болезни сердца. Ограничений физической активности более 8 недель не требуется.
  • Умеренный уровень риска: пациенты с регрессирующими АКА. В этой группе пациентов с БК наблюдается 50% регрессия АКА до уровня нормального диаметра просвета, как показано на ангиографии. Скорость разрешения АКА обратно пропорциональна его размеру. Исследования показали, что, хотя регрессия имела место, это было вызвано утолщением интимы и дисфункцией эндотелия. Этих пациентов нужно лечить с помощью аспирина в малых дозах, по крайней мере до тех пор, пока не будет продемонстрирована регрессия аневризмы. Кардиологическое наблюдение должно проводиться ежегодно, с ЭКГ и эхокардиограммой. Рекомендуется проводить стресс-тест и исследования перфузии миокарда два раза в год. Ангиография необходима, если присутствуют признаки ишемии. Необходимо ограничить физическую активность с высокой интенсивностью и управлять ею. Если регрессия аневризм произошла в течение 8 недель с момента начала заболевания, не требуется никаких ограничений, кроме как в первые 8 недель. Тщательная оценка с консультированием каждые 3-5 лет рекомендуется для определения будущего риска ишемической болезни сердца.
  • Высокий уровень риска: пациенты с ангиографическими доказательствами крупных или гигантских аневризм или коронарной непроходимости. Эти пациенты с БК нуждаются в долгосрочной антитромбоцитарной терапии и варфарине (для поддержания МНС на уровне 2-3) или гепарина с низкой молекулярной массой (для поддержания уровня антифактора Ха на уровне от 0,5 до 1,0 единиц/мл). Низкомолекулярный гепарин является предпочтительным в качестве альтернативы варфарину для младенцев и детей младшего возраста, у которых трудно провести анализ крови для исследования МНС. Бета-блокаторы могут рассматриваться у пациентов с большими или гигантскими аневризмами или ишемией миокарда. Чтобы избежать риска кровотечения, следует избегать контактных или активных видов спорта. Настоятельно рекомендуется проведение два раза в год кардиологического обследования с ЭКГ и эхокардиограммой, а также стресс-тест с перфузионным сканированием миокарда, и с последующей ангиографией, в случае ишемии.
  • Дипиридамол больше не используется для долгосрочной тромбопрофилактики. Он является альтернативой аспирину у пациентов, которые:
    • принимают ибупрофен
    • резистентны или имеют аллергию к аспирину
    • с риском возникновения синдрома Рея.

Прогноз

Болезнь Кавасаки (БК) является острым, самоограничивающимся заболеванием. Непосредственный результат лечения значительно улучшился: снижение частоты аневризм коронарных артерий до менее 3% после введения внутривенной (в/в IG) терапии имуноглобулинами. В целом уровень смертности составляет менее 0,5%.

Однако у не пролеченных пациентов заболевание связано со значительным уровнем заболеваемости и смертности. Отсроченная диагностика, особенно не осложненной БK и БK у очень маленьких детей, представляет собой проблему, поскольку у этих пациентов существует высокий риск развития аневризм. Долгосрочный прогноз детей с гигантскими аневризмами остается предметом беспокойства из-за связанного с ним риска ишемии или тромбоза. Лечение таких пациентов включает тромбопрофилактику и тщательную идентификацию прогрессирующих стенозов. Некоторым пациентам могут потребоваться инвазивные процедуры реваскуляризации.

Поэтому клиницисты должны сосредоточиться на ранней диагностике и быстрой эскалации лечения, когда немедленного ответа на в/в IG нет. Остается неизвестным, будут ли другие противовоспалительные агенты, такие как новые иммунодепрессанты или новые антицитокиновые биологические препараты, еще больше улучшать управление и результаты лечения БK.

Список источников
  • McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al; American Heart Association. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017 Apr 25;135(17):e927-99.
  • Kawasaki T, Kosaki T, Okawa S, et al. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics. 1974 Sep;54(3):271-6.
  • Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med. 1991 Jun 6;324(23):1633-9.
  • Burns JC, Mason WH, Hauger SB, et al. Infliximab treatment for refractory Kawasaki syndrome. J Pediatr. 2005 May;146(5):662-7.
  • Newberger JW, Sleeper LA, McCrindle BW, et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med. 2007 Feb 15;356(7):663-75.
  • BMJ

Просмотров: 6478
avatar
  Подписаться  
Уведомление о