фторхинолоны в педиатрии

Конъюнктивит МКБ H10.3

Растет количества топических (местных) фторхинолонов, одобренных для применения при остром конъюнктивите у детей от 12 месяцев:

  • Левофлоксацин, 
  • Гатифлоксацин 
  • Ципрофлоксацин
  • Офлоксацин 
  • Моксифлоксацин
  • Безифлоксацин.

Фармакокинетические исследования конъюнктивальной ткани выполнен в здоровых взрослых добровольцев — сравнивали безифлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин с применением конъюнктивальной биопсии. Все три препарата достигали максимальной концентрации через 15 минут.

Выполнены исследования глазных капель моксифлоксацина и безифлоксацину с точки зрения бактериальной эрадикации и клинического выздоровления при бактериальном конъюнктивите в 447 пациентов в возрасте 1-17 лет. Лучшую клиническую и микробиологическую эффективность показал бесифлоксацин и моксифлоксацин по плацебо. Оба препарата хорошо переносились. Хотя известно, что концентрация антибиотика является ключевым фактором эффективности глазных капель, пригодность препарата с высокими концентрациями ограничена вследствие роста потенциальных побочных глазных эффектов, таких как боль глаза.

Наружный отит МКБ H60.9

Рекомендации относительно оптимального лечения пациентов с наружным отитом описано в обзоре 19 рандомизированных контролируемых исследований, которые включали 3382 пациентов. Местные антибиотики с кортикостероидами эффективнее растворов уксусной кислоты. Препараты с аминогликозидами могут повлечь ототоксические эффекты при нарушении целостности барабанной перепонки.

Фторхинолоны являются безопасной альтернативой при оторее, связанной как с перфорацией барабанной перепонки, так и с отореей после тимпаностомии. Небольшое проспективное, рандомизированное, открытое исследование 50 пациентов с отореей после тимпаностомии или вследствие перфорации барабанной перепонки показало сходную эффективность в группе местных антибиотиков и в группе местных антибиотиков вместе с системными.

Неизвестно какой местный антибиотик лучший при наружном отите. Системный обзор 13 метаанализов подтвердил, что местные антибиотики эффективнее плацебо, и обнаружил статистически существенное преимущество фторхинолонов над антибиотиками других групп по частоте микробиологического выздоровления, хотя клиническое значение этого преимущества неизвестно.

В другом исследовании у 200 детей сравнивали капли, содержащие офлоксацин, и капли, содержащие неомицин, полимиксин В и гидрокортизон. Микробиологическая эрадикация составила 95% и 94%, частота клинического выздоровления — 96% и 97% соответственно. Оба вида лечения переносились хорошо.

Инфекции верхних и нижних дыхательных путей

Новые фторхинолоны свидетельствуют in vitro повышенную активность против S. pneumoniae по сравнению с ципрофлоксацином. Клиническая потребность в этих препаратах при лечении инфекций дыхательных путей преимущественно обусловлена ростом мультирезистентных штаммов этого возбудителя.

Фармакокинетические данные у детей 6 месяцев и старше описанных для левофлоксацина — единственного доступного фторхинолона, хорошо изученного при респираторных инфекциях у детей.

Острый средний отит и синусит

Клинические исследования левофлоксацина и гатифлоксацина выполнены у детей с рецидивирующим или персистирующим средним отитом, но не с простым острым средним отитом. Хотя доступны исследования нескольких фторхинолонов, только левофлоксацин сейчас одобрен для применения у детей в США.

Проспективное открытое исследования левофлоксацина выполнено в 205 детей 6 месяцев или старше, из которых 80% имели менее 2 лет. В исследовании применили метод двойного тимпаноцентезу. За счет лечения была достигнута эрадикации возбудителей в среднем ухе в 88% детей, включая 84% пневмококка и 100% Haemophilus influenzae. Лечение левофлоксацином переносилось хорошо — частым побочным эффектом было рвота, которое зафиксировано в 4% детей. Многоцентровое исследование 1305 детей в возрасте более 6 месяцев сравнивали левофлоксцаин и амоксициллин / клавуланат и выявило одинаковую частоту клинического выздоровления на уровне 75% в каждой группе.

Кроме того, левофлоксацин сейчас рекомендуют у детей как вариант лечения острого бактериального синусита по клиническим практическими рекомендациями IDSA в следующих ситуациях: с анамнезом гиперчувствительности I типа к пенициллину, как препарат второго ряда у детей с риском антибиотикорезистентности, при неудаче лечения первого ряда или при тяжелых инфекциях, требующих госпитализации.

Пневмония МКБ J18.9

Хотя ципрофлоксацин сначала был одобрен FDA для лечения пневмонии и обострений хронического бронхита у взрослых, он не стал достаточно эффективным при пневмококковой пневмонии у взрослых в дозах, изучали 30 лет назад. Неэффективность, скорее всего, является следствием нарастающей пневмококковой резистентности к ципрофлоксацину. Ципрофлоксацин сейчас не считают адекватным лечением позагоспитальной пневмонии у взрослых.

Фторхинолоны с усиленной активностью против S. pneumoniae (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) используют у взрослых в качестве монотерапии при внегоспитальной пневмонии. Эти «респираторные» фторхинолоны свидетельствуют in vitro хорошую активность против распространенных изолятов S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella pneumophila.

Хотя эти препараты не являются препаратами выбора при пневмонии в предварительно здоровых взрослых, их рекомендуют для взрослых с сопутствующими болезнями, при применении антибиотиков за последние 3 месяца (то есть при более высокой вероятности резистентности). Сейчас FDA одобрила повышенную дозу левофлоксацина (750 мг один раз в день в течение 5 дней) у взрослых с пневмонией. Увеличение дозы приводит к преодолению самых распространенных механизмов развития фторхинолоновой резистентности.

С фторхинолонов только левофлоксацин был исследован у детей с внегоспитальной пневмонией. В возрасте от 6 месяцев до 5 лет левофлоксацин (пероральный или внутривенный) сравнивали с амоксициллин / клавуланат (пероральным) или цефтриаксоном (внутривенным). У детей старше 5 лет левофлоксацин (пероральный) сравнивали с кларитромицином (пероральным), а левофлоксацин (внутривенный) — с цефтриаксоном (внутривенным) в комбинации с эритромицином (внутривенным) или кларитромицином (пероральным).

Уровень клинического выздоровления составил 94,3% в группе левофлоксацина и 94,0% в группе сравнения, и частота была подобной в старших и младших возрастных группах. Частым серологически диагностированным патогеном была Mycoplasma — 32% в группе левофлоксацина и 30% в группах сравнения. Пневмококк проявляли редко — 3-4% в группе левофлоксацина и 3-5% в группах сравнения.

И все же растет количество официальных рекомендаций по применению фторхинолонов у детей. В 2011 году появились клинические практические рекомендации по лечению позагоспитальной пневмонии у детей, выданные Обществом инфекционных болезней у детей и амеркианского обществом инфекционных болезней (IDSA). Левофлоксацин рекомендуют как альтернативный препарат при определенных возбудителях позагоспитальной пневмонии — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae.

Рекомендуется отдавать предпочтение левофлоксацина (ступенчатая терапия или легкие инфекции) при внегоспитальной пневмонии, вызванной пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae у подростков. Моксифлоксацин признан в качестве альтернативного пероральный препарат у подростков при внегоспитальной пневмонии, вызванной M. pneumoniae и видами Chlamydia.

Желудочно-кишечные инфекции

Обзор результатов 12 исследований различных фторхинолонов для лечения инфекций Salmonella и Shigella. Клинические и микробиологические результаты лечения фторхинолонами были подобными у детей и взрослых. Современные публикации рекомендуют осторожное использование фторхинолонов у пациентов, которые возвращаются из Индии с тифоидной лихорадкой, поскольку растет резистентность штаммов Salmonella typhi к фторхинолонов.

Выполнено рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование острой инвазивной диареи у детей с лихорадкой, в котором сравнивали ципрофлоксацин с внутривенным цефтриаксоном. Чаще всего изолировали штаммы Salmonella и Shigella. Клинические и микробиологические результаты были подобными между группами. Не выявлено артропатий после 3 недель лечения.

В США эти инфекции встречаются редко и протекают преимущественно в легкой форме. Во время вспышки мультирезистентной инфекции Shigella sonnei в 2005 году было обнаружено, что возбудитель был у 89% резистентным к ампициллину и триметоприма-сульфаметоксазола, но в 100% случаев был чувствительным к ципрофлоксацину.

Инфекции мочевых путей

Стандартным эмпирическим лечением неосложненных ИМП у детей остаются цефалоспорины, поскольку триметоприм-сульфаметоксазол- и амоксициллин-резистентные штаммы E. coli очень распространены. Фторхинолоны являются потенциальными препаратами первого ряда только в случаях пиелонефрита или осложненных ИМП, когда обычно рекомендуемые препараты не подходят ввиду данные чувствительности, аллергию или анамнез побочных эффектов.

Рекомендации Американской академии педиатрии рекомендуют ципрофлоксацин для пероральной терапии ИМП и пиелонефрита, вызванных P. aeruginosa или другими мультирезистентными грамотрицательными бактериями у детей 1-17 лет.

Микобактериальные инфекции

Фторхинолоны активные in vitro против микобактерий, включая M. tuberculosis, и многих нетуберкулезных микобактерий. Нарастающая мультирезистентность M. tuberculosis приводит к увеличению использования фторхинолонов как части комбинированной терапии левофлоксацина и моксифлоксацина свидетельствуют высшая бактерицидная активность, чем ципрофлоксацина. Схемы лечения, включающие фторхинолоны в течение 1-2 лет по поводу полирезистентного туберкулеза, проспективно не изучены у детей.

Однако польза лечения туберкулеза, когда другие активные альтернативы неэффективны, выше, чем потенциал артропатий. До сих пор нет сообщений о токсичности по суставам у детей, получавших длительную терапию фторхинолонами против туберкулеза, однако данные по безопасности до сих пор не систематизированы.

И все же дополнены рекомендации ВОЗ 2011 года для лечения лекарственно-резистентного туберкулеза у детей рекомендуют включать в схемы второго ряда новые фторхинолоны, такие как левофлоксацин, моксифлоксацин или гатифлоксацин.

Одобренные показания для применения фторхинолонов у детей

Сейчас у детей с фторхинолонов американская FDA одобрила для применения ципрофлоксацин (при сибирской язве, осложненной инфекции мочевых путей и пиелонефрите) и левофлоксацин (при сибирской язве). Ципрофлоксацин — единственный фторхинолон, одобренный Европейским медицинским агентством для применения у детей, при лечении бронхолегочных инфекций Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе, осложненных инфекций мочевых путей и пиелонефрита, а также сибирской язвы.

Ципрофлоксацин и левофлоксацин доступны в форме пероральной суспензии во многих странах. В частности, пероральная суспензия ципрофлоксацина доступна в США, Канаде и 15 европейских странах. В Украине педиатрические пероральные формы этих лекарств не зарегистрированы.

Согласно рекомендациям ВОЗ, ципрофлоксацин рекомендуют как препарат первого ряда при лечении дизентерии (перорально одна доза 10-15 мг / кг, принимать дважды в день в течение 5 дней максимум 500 мг на прием), но применение у детей принято только тогда, когда польза преобладает риск артропатий.

Во время 18-й встречи Комитета экспертов ВОЗ подтверждена эффективность и безопасность фторхинолонов в лечении у детей угрожающих жизни бактериальных инфекций, таких как резистентный туберкулез, дизентерия, холера.

В 2006 году Американская академия педиатрии опубликовала официальное положение, в котором обобщены риски и пользу применения фторхинолонов у детей.

Согласно этому документу, фторхинолоны могут быть полезными в таких ситуациях:
  • Экспозиция на аэрозоль Bacillus anthracis для уменьшения частоты и прогрессирования сибирской язвы.
  • Инфекции мочевых путей, вызванные P. aeruginosa или другими полирезистентными грамотрицательными бактериями.
  • Хронический гнойный средний отит или злокачественный наружный отит, вызванный P. aeruginosa.
  • Острый или хронический остеомиелит или остеохондрит, вызванные P. aeruginosa.
  • Обострение легочной патологии у пациентов с муковисцидозом, которые колонизированы P. aeruginosa и которых можно лечить амбулаторно.
  • Микобактериальные инфекции, вызванные изолятами, которые чувствительны к фторхинолонам.
  • Грамотрицательные бактериальные инфекции у пациентов с иммунодефицитом, в которых желательно пероральная терапия или имеется резистентность к другим препаратам.
  • Желудочно-кишечные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами Shigella, Salmonella, Vibrio cholerae или Campylobacter jejuni.
  • Задокументированная бактериальная септицемия или менингит, вызванные микроорганизмами, резистентные in vitro к разрешенным препаратам, или же при иммунодефиците, когда парентеральная терапия другим адекватным антимикробным препаратом была неэффективна.
  • Серьезные инфекции, вызванные фторхинолонов чувствительными патогенами у детей с угрожающей для жизни аллергией на альтернативные препараты.
Из этого следует сделать выводы

Применение фторхинолонов у детей и подростков может быть обоснованным в определенных случаях:

  • инфекция вызвана мультирезистентным патогеном, против которого нет безопасного и эффективного альтернативного лечения
  • выбор лечения включает парентеральный нефторхинолоновий препарат или пероральный фторхинолонов препарат, а пероральная терапия более желательна.

В других клинических случаях фторхинолоны могут быть препаратами выбора (например, местные фторхинолоны при лечении отореи) или же приемлемой альтернативой стандартному лечению вследствие характера резистентности, профиля токсичности или характеристик проникновения в ткани.

В «Журнале педиатрических инфекционных болезней» в 2007 году было отмечено, что «триада, состоящая из страха перед артротоксичностью, потенциального взрыва бактериальной резистентности и многочисленных требований необходимости адекватных исследований и постмаркетингового контроля лекарств, сделает маловероятным, что фторхинолоны будут рекомендованы для лечения распространенных инфекций у детей «.

Нет убедительных опубликованных доказательств токсичности для костей или суставов у детей. Многие фторхинолонов не имеют официально признанных рекомендаций для применения у детей. Поэтому в случае необходимости применения фторхинолонов практические врачи должны озвучивать родителям потенциальные побочные эффекты и объяснять, почему фторхинолоны являются наиболее адекватным антибиотиком в этой ситуации.

Литература
  1. Adam HJ, Hoban DJ, Gin AS, Zhanel GG. Association between fluoroquinolone usage and a dramatic rise in ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae in Canada, 1997–2006. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34(1):82–85.
  2. Arguedas A, Dagan R, Pichichero M, et al. An open-label, double tympanocentesis study of levofloxacin therapy in children with, or at high risk for, recurrent or persistent acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 2006; 25(12):1102–1109.
  3. Bradley JS, Byington CL, Shah SS, Alverson B, Carter ER, Harrison C, et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;53:e25-76.
  4. Chalumeau M, Tonnelier S, D’Athis P, et al; Pediatric Fluoroquinolone SafetyStudyInvestigators. Fluoroquinolone safety in pediatric patients: a prospective, multicenter, comparative cohort study in France. Pediatrics. 2003;111(6 pt 1). Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/full/111/6/e714.
  5. Chow AW, Benninger MS, Brook I, Brozek JL, Goldstein EJ, Hicks LA, et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012; 54:e72-e112.
  6. DailyMed. Avelox (moxifloxacin hydrochloride) injection, solution; Avelox (moxifloxacin hydrochloride) tablet, film coated [Schering Plough Corporation] [package insert]. Available at: http://dailymed.nlm.nih. gov/dailymed/drugInfo.cfm?id_39708. Accessed June 30, 2014.
  7. Davies TA, Leibovitz E, Noel GJ, McNeeley DF, Bush K, Dagan R. Characterization and dynamics of middle ear fluid and nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae from 12 children treated with levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(1): 378–381.
  8. European Medicines Agency. 5-year report to the European Commision. General report on the experience acquired as a result of the application of the paediatric regulation [Internet]. London: European Medicines Agency; c2012 [cited 2012 Nov 25]. Available from: http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf.
  9. Fenoll A, Aguilar L, Granizo JJ, et al. Has the licensing of respiratory quinolones for adults and the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV-7) for children had herd effects with respect to antimicrobial non-susceptibility in invasive Streptococcus pneumoniae? J Antimicrob Chemother. 2008;62(6):1430–1433.
  10. Hooper DC. Mechanisms of quinolone resistance. In: Hooper DC, Rubenstein E Quinolone Antimicrobial Agents. 3rd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2003:41–67.
  11. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, et al; Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniaeN Engl J Med. 2006; 354(14):1455–1463.
  12. Mitnick CD, Shin SS, Seung KJ, et al. Comprehensive treatment of extensively drugresistant tuberculosis. N Engl J Med. 2008; 359(6):563–574.
  13. Morrissey I, Colclough A, Northwood J. TARGETed surveillance: susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated from community-acquired respiratory tract infections in 2003 to fluoroquinolones and other agents. Int J Antimicrob Agents. 2007; 30(4):345–351.
  14. Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE, et al. Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(10):879–891.
  15. Pletz MW, McGee L, Jorgensen J, et al. Levofloxacin-resistant invasive Streptococcus pneumoniae in the United States: evidence for clonal spread and the impact of conjugate pneumococcal vaccine. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(9): 3491–3497.
  16. Richter SS, Heilmann KP, Beekmann SE, Miller NJ, Rice CL, Doern GV. The molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae with quinolone resistance mutations. Clin Infect Dis. 2005;40(2):225–235.
  17. Rosenfeld RM, Brown L, Cannon CR, et al; American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery Foundation. Clinical practice guideline: acute otitis externa. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;134(4 suppl): S4–S23.
  18. Schaad UB. Will fluoroquinolones ever be recommended for common infections in children? Pediatr Infect Dis J 2007;26:865-867alan DA, Krishnadasan A, Abrahamian FM, Stamm WE, Moran GJ. Prevalence and risk factor analysis of trimethoprimsulfamethoxazole- and fluoroquinoloneresistant Escherichia coli infection among emergency department patients with pyelonephritis. Clin Infect Dis. 2008;47(9): 1150–1158.
  19. Wagner RS, Abelson MB, Shapiro A, Torkildsen G. Evaluation of moxifloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, ofloxacin, and levofloxacin concentrations in human conjunctival tissue. Arch Ophthalmol. 2005; 123(9):1282–1283.
  20. World Health Organization. Pocket book of hospital care for children [Internet]. Geneva: World Health Organization; c2013 [cited 2012 Nov 25]. Available from: http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9241546700/en/.
  21. Yee CL, Duffy C, Gerbino PG, Stryker S, Noel GJ. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(6):525–529.
  22. Подготовил: Федор Юрочко

Просмотров: 365
avatar
  Подписаться  
Уведомление о