Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит (АИГ)

Это хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии. АИГ характеризуется наличием циркулирующих аутоантител при высокой концентрации сывороточного глобулина, признаками воспаления по результатам гистологических исследований печени и хорошим ответом на лечение иммуносупрессорами.

Этиология

Этиология заболевания не установлена. Предполагается, что оно является последствием комплексного взаимодействия следующих 4-х факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (МНС), расположенные на коротком плече 6-й хромосомы, играют ведущую роль в предрасположенности к данному заболеванию. АИГ 1-го типа ассоциируется с HLA-DR3 (который находится в неравновесном сцеплении с HLA-B8 и HLA-A1) и HLA-DR4, а АИГ 2-го типа — с HLA-DQB1 и HLADRB. Генотипирование подтвердило высокую частоту HLA-DRB1*0301, HLA-DRB3*0101, DQA1*0501 и DQB1*020, а также вторичную ассоциацию с HLA-DRB1*0401. Также имеются данные о роли других, не-HLA локусов, кодирующих факторы комплемента, иммуноглобулины и рецепторы Т-клеток.

2. Экологические факторы. На данный момент недостаточно изучены, однако могут включать:

  • Вирусы: вирус кори, цитомегаловирус, вирусы гепатита (A, C, D) и вирус Эпштейн-Барр
  • Лекарственные препараты: оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, аторвастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб и эзетимиб
  • Растительные агенты: клопогон кистевидный и Да Чай Ху Тан.

3. Аутоантигены. Основные предполагаемые причины: асиалогликопротеиновый рецептор (ASGPR) для антител против ASGP-R, цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для аутоантител к антигену микросом печени и почек типа 1 (анти-LKM-1), семейство 1 УДФ-глюкуронозилтрансферазы для аутоантител к антигену микросом печени и почек типа 3 (анти-LKM-3), UGA-супрессор тРНК-ассоциированного белка и формиминотрансфераза-циклодезаминаза для антител к растворимому антигену печени/к антигену печени и поджелудочной железы (анти-SLA/LP) и специфичные цитозольные печеночные аутоантитела (анти-LC1).

4. Дисфункция механизмов иммунорегуляции. АИГ может развиваться в качестве компонента синдрома хронического кандидоза на фоне аутоиммунной полиэндокринопатии (APECED) у 10– 20% пациентов. Причиной APECED является мутация гена аутоиммунного регулятора, которая представляет собой единственное известное аутоиммунное заболевание с моногенетической мутацией.

Патофизиология

Считается, что у человека с генетической предрасположенностью фактор окружающей среды может спровоцировать патогенетический процесс, который приводит к некрозу и фиброзу печени. Аутоантигены принимают участие в запуске каскада событий при АИГ. Если в провоцировании заболевания играют роль факторы внешней среды, определенное значение может иметь молекулярная мимикрия. По-видимому, важнейшую роль в распознавании антигена играет общая детерминанта чувствительности в связывающей полости HLA-класса II.

Также предполагается, что полиморфизмы, которые контролируют выработку цитокинов в поддержку развития АИГ, могут быть унаследованы вместе с гаплотипами HLA. Большая часть доказательных данных указывает на центральную роль изменения функции Т-клеток, несмотря на то, что патология функции В-клеток также может быть важной для избежания механизмов супрессии и развития некровоспалительного процесса АИГ.

Классификация

Классификация АИГ в зависимости от аутоантител

Согласно предложенной классификации, в зависимости от аутоантител, которые есть в наличии, АИГ можно разделить на 2 типа:

  • Тип 1: наличие ANA, SMA, перинуклеарных аутоантител к цитоплазме нейтрофилов и/или (анти-SLA/LP)
  • Тип 2: наличие анти-LKM-1 и/или цитозольного печеночного антигена.

Диагностика

Несмотря на то, что клиническая картина АИГ может выглядеть, как и для многих других заболеваний печени, характерными особенностями являются наличие других аутоиммунных заболеваний, повышенный уровень аминотрансфераз, наличие специфических аутоантител и мелкоочаговый гепатит по данным биопсии печени.

Анамнез

Клинические проявления варьируют от бессимптомного состояния до фульминантной печеночной недостаточности. Распространенными симптомами являются усталость, слабость, вялость, анорексия, тошнота, дискомфорт в области живота, легкий зуд и артралгия, распространяющаяся на небольшие суставы. Иногда у пациентов отмечают лихорадку, олигоменорею, энцефалопатию и желудочно-кишечные кровотечения, связанные с портальной гипертензией. Могут наблюдать другие аутоиммунные заболевания в анамнезе, такие как тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, целиакия и язвенный колит.

Физикальное обследование

У большинства пациентов (70–80%) обнаруживают гепатомегалию и желтуху. Спленомегалия и паукообразная гемангиома — распространенные явления, при этом также могут наблюдаться асцит и другие признаки хронической болезни печени.

Лабораторные исследования

У всех пациентов с описанными признаками и симптомами проводят печеночные пробы. У пациентов с АИГ при первичном обследовании результаты не соответствуют норме.

Уровни аминотрансфераз в большей степени повышены, чем уровни билирубина и щелочной фосфатазы, и составляют в среднем 200–300 МЕ/л. Впрочем, значения в несколько сотен иногда выявляют у пациентов с острым (фульминантным) течением заболевания. Уровни билирубина и щелочной фосфатазы незначительно или умеренно повышены у 80–90% пациентов. Иногда клиническая картина АИГ может быть холестатической и характеризоваться высокими уровнями конъюгированного билирубина и щелочной фосфатазы.

Легкое или умеренное повышение уровней гамма-глобулинов или IgG в сыворотке крови — еще один характерный лабораторный признак. Уровни сывороточного альбумина могут быть снижены, протромбиновое время — повышенным.

У пациентов с нормальными результатами печеночных проб проводят анализ на аутоантитела в сыворотке для дальнейшего определения, страдает ли пациент АИГ, и если да, то какого он типа. Как правило, пациенты всех возрастов проходят стандартный анализ на все известные аутоантитела.

АИГ 1-го типа характеризуется выявлением ANA, SMA и/или антиактиновых антител. ANA представляют собой традиционные маркеры АИГ. Их обнаруживают у 67% пациентов с АИГ 1-го типа, отдельно (у 13% пациентов) или вместе со SMA (у 54% пациентов). Действие антинуклеарных антител направлено против различных ядерных антигенов, в том числе центромеров, рибонуклеопротеинов и рибонуклеопротеиновых комплексов. Действие SMA направлено против актинических и неактинических компонентов, в том числе тубулина, виментина, десмина и скелетина, которые также являются стандартными маркерами АИГ. SMA выявляют у 87% пациентов с АИГ, отдельно (33–35%) или вместе с антинуклеарными антителами (54% у белых пациентов). Антитела к антирастворимому антигену печени/к антигену печени и поджелудочной железы (анти-SLA/LP) выявляют приблизительно у 10% пациентов. У ANA-положительных пациентов с АИГ 1-го типа могут также выявлять антитела к односпиральной ДНК (анти-ssDNA) и двуспиральной ДНК (анти-dsDNA).

АИГ 2-го типа характеризуется наличием специфических аутоантител к антигену микросом печени и почек (анти-LKM-1 или, нечасто, анти-LKM-3) и/или аутоантитела против цитозольного печеночного антигена (анти-LC1). У 32% анти-LC1-положительных пациентов также выявляют анти-LKM-1. SMA и ANA, как правило, отсутствуют. Антитела к LKM-1 описаны главным образом у пациентов детского возраста в Европе, однако 20% анти-LKM-1-положительных пациентов во Франции и Германии являются взрослыми. В США их выявляют редко — лишь у 4% взрослых пациентов с АИГ. Цитохром CYP2D6 является предполагаемым целевым антигеном. Было установлено, что титры анти-LC1 коррелируют с активностью заболевания, что может свидетельствовать о возможной роли анти-LC1 в патогенезе. Их редко выявляют у пациентов старше 40 лет, и их распространенность выше в популяциях младше 20 лет. Аутоантитела к цитозольному печеночному антигену 1 (анти-LC1) также связаны с вирусной инфекцией гепатита С. Клиническая значимость анти-LC1 на данный момент не установлена.

У пациентов, серонегативных к ANA/SMA или анти-SLA/LP, целесообразно проводить анализ на атипичные перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (пАНЦА) и антитела к асиалогликопротеиновым рецепторам (анти-ASGP-R) с целью выявления АИГ. Распространенность пАНЦА составляет 40–95% среди пациентов с АИГ 1-го типа. Анти-ASGPR специфичны к трансмембранным гликопротеинам на поверхности гепатоцитов (ASGP-R). Предполагается, что они коррелируют с гистологической активностью.

У пациентов с первичным билиарным циррозом результат анализа на антимитохондриальные антитела (АМА) положительный, однако следует помнить, что в редких случаях у них также может быть и АИГ (перекрестный синдром).

Назначаются также следующие анализы, позволяющие исключить дифференциальные диагнозы: на антитела IgM к вирусу гепатита А (IgM анти-HAV), поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к внутреннему антигену вируса гепатита B (анти-HBc), антитела к вирусу гепатита С и РНК вируса гепатита С (вирусный гепатит), церулоплазмин плазмы (болезнь Вильсона), альфа-1 антитрипсин (дефицит альфа-1 антитрипсина) и сывороточное железо и ферритин (генетический гемохроматоз). Повышение уровня ГГТ и наличие углевод-дефицитного трансферрина может указывать на употребление алкоголя и высокое соотношение АСТ и АЛТ при алкогольном гепатите и алкогольном или медикаментозном поражении печени. Неалкогольный стеатогепатит не может быть полностью исключен на основании интерпретации уровней АСТ и АЛТ.

У некоторых пациентов отсутствуют признаки, характерные для АИГ, поэтому установление правильного диагноза в этих случаях может быть затруднено. В таких случаях целесообразным может быть использование специальной шкалы оценки. Среди оцениваемых критериев— соотношение щелочной фосфатазы и аминотрансфераз, уровни гамма-глобулинов, ANA, SMA, титры анти-LKM1, АМА, вирусные маркеры, употребление наркотических препаратов, употребление алкоголя, уровни HLA, наличие иммунных заболеваний, дополнительные маркеры (анти-SMA, антиактиновые антитела, анти-LC1, пАНЦА), гистологические характеристики и ответ на лечение. Показатели основаны на общем показателе до и после лечения.

После установления диагноза перед началом лечения рекомендуется провести у пациентов анализ на активность тиопурин-метилтрансферазы (ТРМТ). У пациентов с дефицитом ТРМТ применение азатиоприна противопоказано.

Визуализационные методы

У большинства пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов проводят ультразвуковое исследование. У пациентов с холестатической картиной АИГ ультразвуковое исследование используют для диагностики внепеченочной закупорки желчных путей.

Гистологическое исследование печени

При отсутствии противопоказаний следует провести биопсию печени с целью установления диагноза и оценки состояния печени до лечения, так как терапия может повлиять на результаты гистологического исследования. Впрочем, при выраженных проявлениях заболевания отсутствие биопсии не должно препятствовать началу лечения. АИГ характеризуется околопортальным поражением или мелкоочаговым гепатитом (портальный мононуклеарный и плазмоклеточный инфильтрат). Диагноз зависит от наличия большого количества плазмоцитов. Практически всегда отмечается та или иная степень фиброза.

К другим гистологическим признакам относятся панлобулярный (лобулярный) гепатит и центрилобулярный некроз (зона 3 по Раппапорту), которые считают ранними гистологическими проявлениями АИГ. Фиброз может отсутствовать при наиболее легких формах заболевания и быть экстенсивным при прогрессирующем заболевании, связывать портальные и центральные области (мостовидный фиброз) и приводить к нарушению архитектоники долей, появлению регенерирующих узелков и циррозу. Изменение желчных протоков наблюдают приблизительно у 25% пациентов, однако они, как правило, слабо выражены. Выраженные билиарные изменения свидетельствуют об альтернирующем течении заболевания и должны вызывать подозрение на первичный склерозирующий холангит или перекрестные синдромы. Могут наблюдаться плазмоклеточный инфильтрат, розеткообразная структура гепатоцитов и многоядерные гигантоциты.

Факторы риска

  • Женский пол
    • Женщины болеют чаще, чем мужчины. Для АИГ 1-го типа 78% пациентов составляют женщины (соотношение женщин и мужчин 3,6:1). Среди пациентов, у которых диагностируют 2-й тип, 90–95% составляют женщины.
  • Генетическая предрасположенность
    • АИГ 1-го типа связан с HLA-DR3 (который находится в неравновесном сцеплении с HLA-B8 и HLA-A1) и HLA-DR4 (среди HLA-DR3-негативных пациентов). АИГ 2-го типа связан с аллелями HLA-DQB1 и HLA-DRB1.
  • Иммунная дисрегуляция
  • У пациентов с АИГ (38% пациентов с 1-м типом и 34% со 2-м типом) часто отмечают другие аутоиммунные заболевания, в том числе тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, язвенный колит, целиакию и ревматоидный артрит.
  • Вирус кори
    • Были получены данные о том, что вирус кори выступает провоцирующим фактором для АИГ. Это трудно доказать, поскольку вирусы могут быть частью феномена «ударил–убежал», при котором индукция аутоиммунного процесса происходит за много лет до появления явных признаков заболевания, что делает невозможным определение триггера.
  • Цитомегаловирус (ЦМВ)
  • Вирус Эпштейн-Барр
  • Некоторые лекарственные средства
    • Некоторые лекарственные препараты (оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, аторвастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб и эзетимиб) и растительные препараты (такие, как клопогон кистевидный и Да Чай Ху Тан) могут вызывать поражение клеток печени, схожее с АИГ. Не установлено, вызывают ли они АИГ или демаскируют его, а также вызывают ли они медикаментозный гепатит, сопровождающийся аутоиммунными признаками.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Первичный билиарный цирроз
  • Основными жалобами являются усталость и зуд, которые, как правило, более выражены, чем при АИГ
  • Уровни щелочной фосфатазы и ГГТ повышены в большей степени, чем уровни аминотрансфераз. Антимитохондриальные антитела (АМА) выявляют в 95% случаев, ANA — приблизительно в 70% случаев.
  • Биопсия печени выявляет поражение желчных протоков или перидуктальный фиброз.
  • Первичный склерозирующей холангит
  • Признаки часто совпадают с признаками АИГ.
  • Чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Медиана возраста на момент установления диагноза составляет приблизительно 40 лет.
  • Часто связан с воспалительным заболеванием кишечника
  • Выраженное повышение уровня щелочной фосфатазы. Преобладающие аутоантитела — перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (пАНЦА).
  • Результаты холангиографии не соответствуют норме.
  • Биопсия печени выявляет поражение желчных протоков.
  • Ответ на лечение кортикостероидами отсутствует.
  • Хронический гепатит B
  • Клинические проявления иногда схожи с легким повышением результатов анализа печеночных проб.
  • Наличие серологических маркеров гепатита В: поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к HBsAg, антитела к внутреннему антигену вируса гепатита B, еантиген гепатита В, антитела к е-антигену гепатита В. 
  • Результаты гистологического исследования: матовостекловидные гепатоциты; иммунопероксидазное окрашивание антигенов вируса гепатита В.
  • Клинические проявления иногда схожи с легким повышением результатов анализа печеночных проб.
  • Наличие серологических маркеров гепатита С (антитела к вирусу гепатита С, РНК вируса гепатита С). Иногда выявляют ANA, антитела к гладкой мускулатуре (SMA) и антитела к антигену микросом печени и почек типа 1 (антиLKM-1).
  • Результаты гистологического исследования: матовостекловидные гепатоциты; узловые инфильтраты; стеатоз при вирусе гепатита С генотипа 3.
  • Генетический гемохроматоз
  • У пациентов, как правило, наблюдают гепатомегалию, боль в животе и темную пигментацию на коже. Поскольку происходит отложение железа в других тканях (поджелудочная железа, сердце и гипофиз), которое приводит к прогрессирующему повреждению и дисфункции, могут возникать дополнительные осложнения (сахарный диабет, дисритмия, кардиомиопатия и гемолитическая анемия).
  • Повышение концентрации железа в печени и повышение сывороточного уровня ферритина.
  • Генотипирование: гомозиготность C282Y или сложная гетерозиготность C282Y/H63D.
  • Результаты гистологического исследования: качественное и количественное определение содержания железа в печени

Пошаговый подход к лечению

Основой лечения являются кортикостероиды и иммуносупрессоры. Клиническая оценка обычно формирует основу любого решения для лечения и, ввиду потенциальной токсичности применяемых препаратов, лечение может быть показано не всегда. У пациентов с циррозом, постменопаузальной остеопенией или компрессионным переломом позвоночника, эмоциональной лабильностью или психозом, недостаточным контролем артериальной гипертензии или лабильным сахарным диабетом повышен риск развития нежелательных явлений в случае применения кортикостероидов (что впоследствии может привести к худшему исходу).

Показания для лечения

Степень заболевания оценивают как тяжелую у пациентов в таких случаях: уровни сывороточных аминотрансфераз более чем в 10 раз превышают верхнюю границу нормы; или уровни сывороточных аминотрансфераз более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы и уровень сывороточного гамма-глобулина по крайней мере в 2 раза превышает норму; либо отмечается мостовидный некроз или мультиацинарный некроз по результатам гистологического исследования. Согласно руководству Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, рекомендуется проводить лечение пациентов этих групп при отсутствии других обстоятельств (например, высокий риск непереносимости лекарственных средств по причине сопутствующих заболеваний, запущенный неактивный цирроз).

У пациентов, у которых не наблюдают критериев тяжелой степени заболевания, лечение следует индивидуализировать, и решение о лечении или наблюдении следует принимать на основании симптомов (усталость, артралгия, желтуха); уровни сывороточных аминотрансфераз, гаммаглобулинов или обоих; наличие мелкоочагового гепатита по результатам гистологического исследования. Пациентов без симптомов, а также только с портальным воспалением без фиброза по результатам гистологического исследования наблюдают без назначения лечения, однако таким пациентам требуется тщательный контроль на предмет прогрессирования заболевания.

Лечение не следует начинать у пациентов с минимально активным или неактивным заболеванием, а также у пациентов с циррозом, который перешел в неактивное состояние. У таких пациентов следует продолжать тщательное наблюдение и оценку с интервалами 3–6 месяцев.

ANA-отрицательным пациентам, у которых результаты биопсии указывают на аутоиммунный гепатит, может потребоваться лечение, зависящее от тех же параметров, что и для ANA-положительных пациентов.

Начальное лечение

Ранее использовали 2 сравнимых режима терапии для начального лечения у взрослых: монотерапия кортикостероидом преднизоном/преднизолоном или терапия преднизоном/ преднизолоном в меньшей дозе в сочетании с азатиоприном (или его активным метаболитом меркаптопурином, поскольку некоторые пациенты с непереносимостью азатиоприна могут переносить меркаптопурин без развития нежелательных явлений).

Впрочем, согласно рекомендациям Британского общества гастроэнтерологов, следует использовать комбинированное лечение преднизоном/преднизолоном плюс азатиоприн в качестве начального лечения, поскольку считается, что в результате такой терапии развивается меньше побочных эффектов, при этом она обладает большей эффективностью, чем монотерапия кортикостероидами.

Монотерапию кортикостероидами все еще применяют в настоящее время; впрочем ее, как правило, назначают пациентам с противопоказаниями к терапии иммуносупрессорами (например, цитопенией, активными злокачественными новообразованиями или дефицитом тиопурин-метилтрансферазы) либо в случаях, когда планируется небольшая длительность лечения (т. е. менее 6-ти месяцев). Она относительно противопоказана женщинам в постменопаузе, а также пациентам с остеопорозом, сахарным диабетом, глаукомой, катарактой, артериальной гипертензией, большой депрессией и эмоциональной лабильностью.

Преднизолон — активный метаболит преднизона — также можно применять; впрочем, при прогрессирующем циррозе трансформация преднизона в преднизолон может быть значительно нарушена, однако это нарушение, как правило, является недостаточно выраженным для изменения ответа на лечение и не является основанием для предпочтительного применения преднизолона. Дозу преднизона/преднизолона следует постепенно снижать до 10 мг в сутки в течение 4-х недель у пациентов, получающих комбинированное лечение, или 20 мг в сутки у пациентов, получающих только преднизон/преднизолон.

Лечение следует продолжать пока не будет достигнута ремиссия заболевания, установлена неэффективность лечения, ответ оценен как недостаточный или наступит токсичный эффект терапии.

У некоторых людей снижена активность фермента тиопурин-метилтрансферазы, которая медиирует экскрецию меркаптопурина (активного метаболита азатиоприна). У людей со сниженной активностью тиопурин-метилтрансферазы повышен риск токсичного действия азатиоприна, поэтому у всех пациентов рекомендуется проводить стандартный анализ активности тиопурин-метилтрансферазы. Применения азатиоприна следует избегать или применять его в меньших дозах людям со сниженной активностью тиопурин-метилтрансферазы.

У пациентов с гистолическими признаками АИГ, у которых результаты серологического исследования указывают на первичный билиарный цирроз (т. е. были выявлены антимитохондриальные антитела), заболевание может быстро прогрессировать с развитием цирроза, поэтому лечение следует проводить даже у пациентов, у которых отсутствуют симптомы. Как правило, предпочтение отдают комбинированной терапии кортикостероидом и иммуносупрессором. У пациентов, которым противопоказана терапия иммуносупрессорами (у которых диагностирована цитопения, активные злокачественные новообразования или дефицит тиопурин-метилтрансферазы), применяют монотерапию кортикостероидами. Урсодеоксихолевую кислоту следует всегда применять в сочетании с терапией иммуносупрессорами у пациентов с перекрестным синдромом.

Альтернативная терапия

Пероральный будесонид, синтетический кортикостероид с высоким пресистемным метаболизмом в печени, рекомендуется применять у пациентов без цирроза, у которых развивались тяжелые побочные эффекты при терапии преднизоном/преднизолоном (например, недостаточный контроль сахарного диабета, остеопороз, психоз). В большинстве исследований был продемонстрирован благоприятный эффект и хороший ответ на лечение. Монотерапия будесонидом показала нормализацию уровней трансаминаз, гистологический ответ на лечение на данный момент достаточно не изучен; таким образом, препарат противопоказан пациентам с циррозом. Будесонид в сочетании с азатиоприном также является альтернативной терапией АИГ, несмотря на то, что его целевая популяция пациентов точно не определена.

Наиболее подходящие кандидаты для комбинированного лечения будесонидом и азатиоприном — взрослые пациенты с АИГ легкой степени, не страдающие циррозом, а также пациенты с состояниями, которые с большой вероятностью могут обостриться при традиционной терапии кортикостероидами, например, сахарным диабетом, ожирением, акне и остеопенией. В исследовании у пациентов детского возраста с АИГ, в котором сравнивали комбинацию преднизона с азатиоприном и будесонида с азатиоприном, не было обнаружено статистически значимых различий в отношении ответа на лечение и побочных эффектов. Впрочем, была отмечена следующая тенденция: в группе пациентов, получавших будесонид, побочные эффекты (увеличение массы тела) развивались реже, однако он мог быть менее эффективным по сравнению с группой преднизона.

Микофенолат и циклоспорин можно рассматривать как альтернативные иммуносупрессоры по отношению к азатиоприну у пациентов с непереносимостью азатиоприна. Микофенолат ингибирует de novo синтез гуаниновых нуклеотидов, блокируя фермент инозинмонофосфатдегидрогеназы, и это оказывает селективное действие на активацию лимфоцитов и снижение пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Систематический обзор показал, что пациенты с непереносимостью азатиоприна демонстрировали лучший результат в случае применения микофенолата, по сравнению с пациентами, у которых отсутствовал ответ на терапию азатиоприном. Циклоспорин — иммуносупрессивный циклический пептид, который продуцируется грибками Tolypocladium inflatum и ингибирует функцию Т-клеток через ген ИЛ-2.

Исследования показали, что циклоспорин нормализует уровни сывороточных трансаминаз и улучшает гистологические показатели у пациентов с АИГ, при этом не имеет существенных нежелательных эффектов, требующих прекращения лечения. Впрочем, его высокий профиль токсичности может ограничивать его применение по причине высокого риска развития артериальной гипертензии, почечной недостаточности, гиперлипидемии, избыточного оволосения, оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую терапию необходимо продолжать до наступления ремиссии, установления неэффективности лечения, недостаточного ответа или токсичного эффекта препарата. Кортикостероиды применяют отдельно или в сочетании с иммуносупрессором (например, азатиоприном или меркаптопурином). Предпочтения основаны на тех же причинах, что и для начальной терапии, и зависят от сопутствующих заболеваний и непереносимости препаратов. Среди возможных осложнений долгосрочной иммуносупрессивной терапии — онкогенность и тератогенность.

Конечные точки терапии

Ремиссия связана с купированием симптомов, нормализацией уровней сывороточных аминотрансфераз, сывороточного билирубина и гамма-глобулина, а также улучшением гистологических характеристик печени до нормы или минимального воспаления и отсутствия мелкоочагового гепатита. Нормализация значений до завершения лечения обуславливает 3– 11-кратное снижение относительного риска рецидива у 87% пациентов, достигших устойчивой ремиссии, у которых до прекращения лечения значения были в норме. Приблизительно у 65% пациентов ремиссия наступает в течение 18 месяцев терапии, у 80% — в течение 3-х лет, при этом средняя длительность лечения до наступления ремиссии составляет 22 месяца. У взрослых ремиссия редко наступает быстрее, чем через 12 месяцев, и вероятность ремиссии снижается через 2 года. Улучшение гистологических показателей наступает на 3–6 месяцев позднее, чем улучшение клинических и лабораторных показателей. Это важно при рассмотрении возможности повторной биопсии печени.

Рецидив отмечают у 20–100% пациентов, у которых наступила ремиссия, в зависимости от результатов гистологических исследований перед прекращением приема препарата. У пациентов с нормальными гистологическими показателями частота рецидива составляет 20%, при этом у пациентов с портальным гепатитом на момент прекращения терапии частота рецидива в течение 6-ти месяцев составляет 50%. Рецидив часто наблюдают у пациентов с прогрессированием заболевания до цирроза во время лечения или с мелкоочаговым гепатитом на момент прекращения лечения.

Токсичность препарата требует преждевременного прекращения или коррекции традиционной терапии у 13% пациентов.

Долгосрочная профилактика рецидива

Рецидив часто наступает после прерывания терапии. Взрослым, у которых рецидив наступал минимум дважды, требуется долгосрочное лечение низкими дозами кортикостероидов или азатиоприна для профилактики развития симптомов, а также для поддержания уровней сывороточных аминотрансфераз ниже 5-кратных значений нормы.

Низкие дозы преднизолона/ преднизона, как правило, медленно уменьшают ежемесячно до достижения минимальной дозы при стабильности клинических и биохимических показателей. У пациентов, которые ранее получали комбинированное лечение, дозу преднизолона/преднозона вначале снижают до минимальной эффективной дозы для профилактики биохимической нестабильности. Таким образом можно лечить 87% пациентов, применяя кортикостероид 10 мг/ сутки или меньше.

В рамках стратегии бессрочного лечения азатиоприном его заменяют на преднизолон/преднизон после наступления ремиссии. Дозу азатиоприна увеличивают до 2 мг/кг/сутки, затем дозу преднизолона/преднизона уменьшают на 2,5 мг в месяц до полного прекращения приема. Основное преимущество заключается в возможности избежать осложнений, связанных с приемом кортикостероидов, в частности у женщин в постменопаузе.

В случаях, осложненных цитопенией, дозу азатиоприна также можно снижать с последующей отменой препарата с одновременным увеличением дозы преднизона/преднизолона для восполнения эффекта. Основное преимущество терапии низкими дозами преднизолона/ преднизона отдельно заключается в возможности избежать теоретических рисков онкогенности и тератогенности, а также избежать супрессии костного мозга со стороны азатиоприна.

Лечение при неэффективности терапии

Неэффективность лечения определяют как ухудшение клинических, лабораторных и гистологических признаков, несмотря на приверженность к лечению. Повышение уровней аминотрансфераз минимум на 67%, как правило, считают признаком неэффективности лечения наряду с желтухой, асцитом или печеночной энцефалопатией. Не менее чем у 9% взрослых пациентов и 5–15% детей отмечают это неблагоприятное течение в случае применения стандартных схем лечения.

Неполный ответ на лечение определяют как неспособность достичь ремиссии в течение 3-х лет лечения, при этом отмечают некоторое улучшение клинических, лабораторных и гистологических показателей или отсутствие каких-либо изменений, однако ухудшение состояния не происходит. Этот результат наблюдают приблизительно у 13% пациентов.

Стандартный подход к лечению при неэффективности терапии предполагает применение очень высоких доз преднизолона/преднизона или комбинации преднизолона/преднизона с азатиоприном в течение минимум 1-го месяца. Дозу преднизолона/преднизона затем снижают на 10 мг, дозу азатиоприна — на 50 мг ежемесячно при улучшении клинических и лабораторных показателей. Снижение дозы продолжают до достижения установленных поддерживающих доз препаратов.

К нестандартным методам резервной терапии АИГ можно отнести циклоспорин, такролимус, микофенолат и сиролимус. Впрочем, необходимо проведение дополнительных исследований для определения их роли в лечении АИГ. Также были получены ограниченные данные о применении ритуксимаба и инфликсимаба в качестве резервной терапии.

Декомпенсированное заболевание печени

На АИГ приходится 5% случаев трансплантации печени. Данные о том, влияет ли медикаментозная терапия кортикостероидами на естественное течение или же снижает необходимость в трансплантации печени, остаются по-прежнему противоречивыми. Впрочем, общее мнение заключается в том, что попытка лечения тяжелого АИГ кортикостероидами не является основанием для позднего обращения в трансплантационный центр. В целом трансплантация печени весьма успешна и ассоциируется с показателем 5-летней выживаемости 80–90% и хорошим качеством жизни в дальнейшем.

Беременность

Поскольку одним из возможных осложнений долгосрочной иммуносупрессивной терапии является тератогенность, для беременных в качестве терапии выбора рекомендуется применять монотерапию преднизолоном/преднизоном.

Азатиоприн и меркаптопурин показали относительную безопасность по данным ретроспективного обзора беременных пациенток с воспалительным заболеванием кишечника. Согласно американским рекомендациям, терапию азатиоприном в случае беременности по возможности следует прекратить; В соответствии с европейскими рекомендациями, беременные пациентки, которые уже принимают азатиоприн, могут продолжать эту терапию.

Список источников
  • Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51:2193-2213.
  • Zachou K, Rigopoulou E, Dalekos GN. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease. J Autoimmune Dis. 2004;1:2.
  • Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 2006;354:54-66.
  • Boberg KM. Prevalence and epidemiology of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2002;6:635-647.
  • Czaja AJ. Autoimmune hepatitis: approach to diagnosis. MedGenMed. 2006;8:55.
  • Czaja AJ, Freese DK. American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002;36:479-497.
  • Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22:234-240.
  • Manns MP, Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology. 2006;43:S132- S144.
  • Doherty DG, Donaldson PT, Underhill JA, et al. Allelic sequence variation in the HLA class II genes and proteins in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology. 1994;19:609-615.
  • BMJ

Просмотров: 299
avatar
  Подписаться  
Уведомление о