Окклюзия вен сетчатки

Окклюзия вены сетчатки

Окклюзия вены сетчатки (РВО) представляет собой прерывание нормального венозного оттока из ткани сетчатки. Может произойти окклюзия либо центральной вены (CRVO), либо одной из ее ветвей (BRVO). Нечасто, окклюзия может произойти в вене, которая дренирует половину сетчатки. Это называется окклюзией гемиретинальной вены (HRVO).

Характерно, что в сетчатке, проксимально к окклюзии, пораженная венозная система является извилистой и расширенной, и существует несколько кровоизлияний внутри сетчатки и отек сетчатки. RVO обычно являются безболезненными, внезапными и односторонними причинами потери зрения.

Этиология

Окклюзия центральной вены сетчатки (CRVO) вызывается закупоркой венозного дренажа в области lamina cribrosa. В частности, образование тромбов в просвете центральной вены сетчатки прерывает кровоток.

Окклюзия ветвей вен сетчатки (BRVO) чаще всего встречается при артериовенозных перекрестах при которых существует одна адвентициальная оболочка. Таким образом, артериальная болезнь является частой этиологией для BRVO.

Просвет центральной вены сетчатки или ее ветвей может претерпевать компрессию из соседней атеросклеротической центральной артерии сетчатки или ее ветвей на артериовенозном переходе или, реже, из-за сосудистого воспалительного заболевания. В случае CRVO центральная вена сетчатки может быть компрессирована путем давления задней части lamina cribrosa, вторичной по отношению к высокому внутриглазному давлению. Таким образом, контроль системной гипертензии и глазной гипертензии может препятствовать возникновению CRVO у другом глазе.

Патофизиология

При окклюзии центральной вены сетчатки (CRVO) и ветвей вен сетчатки (BRVO) повышенное венозное давление может вызвать венозную извилистость, кровоизлияние внутрь сетчатки и отека в пораженном участке сетчатки. Кроме того, в результате ишемии местное повышение факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), может приводить к отеку макулы и неоваскуляризации.

Классификация

Расположение окклюзии

Окклюзия центральной вены сетчатки (CRVO): закупорка центральной ретинальной вены в области lamina cribrosa; влияет на всю сетчатку (4 квадранта).

Окклюзия ветвей вен сетчатки (BRVO): закупорка ветви центральной ретинальной вены; влияет на один квадрант ткани сетчатки.

Окклюзия гемиретинальной вены (HRVO): закупорка ветви центральной ретинальной вены; влияет на верхнюю или нижнюю половину ткани сетчатки (2 квадранта).

Ишемический/не перфузионный в сравнении с не ишемическим/ перфузированным
  • CRVO
    • Ишемический: наличие ≥10 областей на диске, которые не перфузируються при оценке флюоресцеиновой ангиографией.
    • Не ишемический: наличие <10 областей на диске которые не перфузируются.
  • BRVO
    • Ишемический: наличие ≥5 областей на диске, которые не перфузируються при оценке флюоресцеиновой ангиографией.
    • Не ишемический: наличие <5 областей на диске которые не перфузируются.

Диагностика

RVO часто представляет собой внезапную, безболезненную одностороннюю потерю зрения. Большинство пострадавших пациентов в возрасте >65 лет. Пациент с окклюзией ветвей сетчатой вены (BRVO) может поступать с потерей зрения в 1 квадранте своего поля зрения, а пациент с окклюзией центральной вены сетчатки (CRVO) поступает с потерей зрения во всей области зрения. Аналогично, пациент с окклюзией гемиретинальной вены (HRVO) может поступать с потерей зрения во всем верхнем или нижнем полушарии зрения, соблюдая горизонтальный меридиан.

Анамнез

Обычно пожилые пациенты имеют анамнез гипертонии, сахарного диабета, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, употребления табака или глаукомы. У молодых пациентов, подверженных риску заболевания, чаще возникает гиперкоагуляция или васкулит.

Обычно пациенты с RVO могут иметь симптомы осложнений BRVO, CRVO или HRVO. Пациенты с отеком макулы имеют уменьшенное центральное зрение. Пациенты с кровотечением в стекловидное тело, вторичное по отношению к ретинальной неоваскуляризации, жалуются на поплавки перед глазами во всем поле зрения. Болезненный, красный глаз с потерей зрения может быть проявлением повышенного внутриглазного давления в условиях неоваскуляризации угла или зрачка (обычно называемой неоваскулярной глаукомой).

Физикальное обследование

Острота зрения обычно снижается, особенно у пациентов с CRVO, отеком макулы или кровоизлиянием в стекловидное тело. Острота зрения хуже, чем 20/200, является признаком, указывающим на ишемический CRVO. Относительный афферентный зрачковый дефект также предполагает ишемический CRVO. Чтобы оценить риск возникновения глаукомы внутриглазное давление следует проверять в обоих глазах; оно является фактором риска для RVO, и повышен в глазе, пораженном неоваскулярной глаукомой.

Конфронтационное тестирование поля зрения может помочь локализовать квадрант(ы) сетчатки, пораженные RVO. Во время обследования на щелевой лампе, следует проверить радужку на неоваскуляризацию, и также необходимо провести гониоскопию, чтобы исключить неоваскуляризацию угла. При остром состоянии, исследование расширенного дна демонстрирует венозную извилистость и дилатацию, кровоизлияния в сетчатку и ее утолщение, а также пятна в виде хлопка в пораженных областях RVO. BRVO будет иметь эти особенности в 1 квадранте и в области артериовенозного перехода. HRVO будет иметь эти особенности в верхнем или нижнем полушарии сетчатки.

При CRVO затронуты все 4 квадранта ткани сетчатки. Кроме того, при CRVO больше вероятность появления отек головки зрительного нерва. Осложнения RVO следует искать во время обследования расширенного дна. Наличие или отсутствие утолщения макулы должно быть задокументировано. Неоваскуляризация и/или кровоизлияние в стекловидное тело, хотя и чаще встречающиеся при CRVO и HRVO, могут быть обнаружены в любом глазу при RVO. Коллатеральное образование сосудов, либо через горизонтальный шов в макуле (BRVO), либо на головке зрительного нерва (CRVO), является признаком хронической болезни.

Тесты

Флюоресцеиновую ангиограмму следует назначать всякий раз, когда подозревается диагноз RVO, но не подтверждается клиническим осмотром. Кроме того, флюоресцеиновая ангиография предоставляет информацию об осложнениях RVO, которые следует решать при планировании лечения. Эти осложнения включают ишемию сетчатки, отек макулы и неоваскуляризацию. Наличие отека макулы можно подтвердить и количественно с помощью оптической когерентной томографии (ОСТ). OCT может выявить субретинальный гипорефлексивный (наличие субретинальной жидкости) в глазах с большим отеком макулы. При BRVO макулярный отек будет проявляться асимметрично; например, при верхнем BRVO, только верхняя половина макулы будет отечной. OCT также может использоваться для оценки реакции на терапию при отеке макулы. Электроретинография также может подтвердить перфузионный статус CRVO, особенно в условиях кровоизлияния в стекловидное тело или значительном кровоизлиянии в сетчатку, что запрещает использование флюоресцеиновой ангиограммы, хотя и редко используется в обычной клинической практике.

У молодых пациентов с RVO следует тщательно собирать анамнез, исследуя возможности как измененного коагулируемого состояния, так и васкулита как основополагающей этиологии. Для молодых женщин это включает в себя определение того, использует ли пациент оральные контрацептивы. Затем необходимо завершить ограниченную диагностическую оценку в зависимости от анамнеза болезни пациента. Для измененных коагулируемых состояний это будет включать поиск резистивности к активированному протеину С, дефицита белка С, дефицита белка S, дефицита антитромбина III, повышенного гомоцистеина, синдрома антифосфолипидных антител и фактора V Лейдена. При необходимости следует исключить васкулитные заболевания, например системную красную волчанку (СКВ).

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Ишемическая оптическая невропатия
  • Ишемическая оптическая невропатия редко связана с кровоизлияниями внутрь сетчатки и утолщением сетчатки.
  • Клинический диагноз: не существует тестов для дифференциальной диагностики.
  • Отслойка сетчатки (RD)
  • Пациенты обычно сообщают о фотопсиях и/ или плавающий взгляд.
  • Осмотр выявляет RD.
  • Клинический диагноз: не существует тестов для дифференциальной диагностики.
  • Хориоидальная неоваскуляризация (CNV)
  • Осмотр демонстрирует субретинальное или субретинальное кровоизлияние в пигментный эпителий в дополнение к признакам заболеваний, связанных с CNV (например, возрастная дегенерация желтого пятна, патологическая близорукость, окулярный гистоплазмоз).
  • Внутриретинальные и стекловидные кровоизлияния редко связаны с CNV.
  • Клинический диагноз: не существует тестов для дифференциальной диагностики.
  • Окклюзия центральной артерии сетчатки
  • Венозная патология, кровоизлияния внутрь сетчатки и отек макулы редко наблюдаются при обследовании.
  • Пораженная сетчатка белеет.
  • Наблюдается недостаточность цилиоретинальной артерии и/или недостаточность фовеллы
  • Клинический диагноз: не существует тестов для дифференциальной диагностики.
  • Окклюзия ветвей артерии сетчатки
  • Венозная патология, кровоизлияния внутрь сетчатки и отек макулы редко наблюдаются при обследовании.
  • Пораженный участок сетчатки белеет.
  • Клинический диагноз: не существует тестов для дифференциальной диагностики.

Диагностические критерии

Окклюзия центральной вены сетчатки (CRVO): 4 квадранта кровоизлияния в сетчатку, извилистость и дилатация сосудов и утолщение сетчатки; отек зрительного нерва; задержка центрального венозного заполнения сетчатки на флюоресцеиновой ангиограмме.

Окклюзия ветвей вен сетчатки (BRVO): 1 квадрант кровоизлияния в сетчатку, извилистость и дилатация сосудов и утолщение сетчатки; задержка венозного заполнения ветви ретинальной вены на флюоресцеиновой ангиограмме.

Окклюзия гемиретинальной вены (HRVO): кровоизлияния в сетчатку, сосудистая извилистость и дилатация, утолщение сетчатки, ограниченное верхним или нижним полушарием сетчатки; может присутствовать отек зрительного нерва; отсроченное заполнение супероназальных и суперотемопоральных или инфероназальных и инферотепоральных ретинальных вен на флюоресцеиновой ангиограмме.

Лечение

Неосложненная окклюзия центральной вены сетчатки (СRVO)

Основной целью лечения неосложненного СRVO, будь то ишемическая или неишемическая причина, является наблюдение и лечение основных факторов риска. Сопутствующие медицинские состояния, такие как гипертония, атеросклероз, гиперлипидемия, сахарный диабет, глаукома, васкулит или гиперкоагуляционные состояния, следует лечить, если они присутствуют. Пациент должен тщательно контролироваться для выявления таких осложнений, как отек макулы и неоваскуляризация. Пациентов с ишемическим CRVO следует обследовать чаще, чем пациентов с не ишемическим CRVO.

СRVO с отеком макулы

Исследование окклюзии центральной вены (CVOS), проспективное рандомизированное клиническое исследование, показало, что сетчатая фотокоагуляция не улучшает остроту зрения у пациентов с перфузированным отеком макулы, связанным с CRVO. С тех пор было исследовано несколько других методов лечения. Считается, что эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) является основным фактором в сосудистых утечках, связанных с воспалением и ишемией, и в нескольких рандомизированных клинических испытаниях показано эффективное лечение отека макулы с помощью ингибиторов VEGF таких, как ранибизумаб и афлиберцепт.

Бевацизумаб, еще один ингибитор VEGF, часто используется аналогично ранибизумабу, хотя его эффективность еще не строго изучалась. Клинические испытания также исследовали интравитреальные кортикостероиды, такие как триамцинолон ацетонид и дексаметазон, при этом сообщалось о менее значительных результатах.

CRVO с неоваскуляризацией

Результаты CVOS предполагают, что панретикулярная фотокоагуляция (PRP) не должна использоваться до появления неоваскуляризации сетчатки или переднего сегмента. Другими словами, профилактический PRP в условиях CRVO не требуется. Целью PRP является предотвращение дальнейшего снижения зрения и предотвращение возникновения неоваскулярной глаукомы. Если возникает неоваскулярная глаукома, необходимо сначала назначить контроль внутриглазного давления (ВГД), сначала с медицинской точки зрения, а затем при необходимости хирургически.

Другие осложнения неоваскуляризации, такие, как кровоизлияние в стекловидное тело или отслоение сетчатки, следует лечить хирургическим путем с помощью витрэктомии. Было исследовано использование бевацизумаба в условиях неоваскулярной глаукомы, вторичной по отношению к CRVO, и сообщалось о быстром разрешении неоваскуляризации радужки после такого лечения. Тем не менее, эта резолюция с временем не была доказана как устойчивая без добавления PRP или эндолазера.

Не осложненная окклюзия ветвей вен сетчатки (BRVO)

Как и в случае CRVO, основной целью лечения не осложненного BRVO, будь то ишемическая или не ишемическая, является наблюдение и лечение основных факторов риска. Сопутствующие медицинские состояния, такие как гипертония, атеросклероз, гиперлипидемия, сахарный диабет, глаукома, васкулит или гиперкоагуляционные состояния, следует лечить, если они присутствуют. Пациент должен тщательно контролироваться для выявления таких осложнений, как отек макулы и неоваскуляризация.

BRVO с отеком макулы

Исследование окклюзии ветвистых вен (BVOS) в последующем 3-х летнем наблюдении обнаружили, что на глазах, которые лечили с помощью сетчатой лазерной фотокоагуляции, улучшалось зрение и уменьшался отек макулы, чем на глазах которые не лечили.

Считается, что эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) является основным фактором в сосудистых утечках, связанных с воспалением и ишемией, и в нескольких рандомизированных клинических испытаниях показано эффективное лечение отека макулы с помощью ранибизумаба, афлберсепта и ингибиторов VEGF. Бевацизумаб, еще один ингибитор VEGF, часто используется аналогично ранибизумабу, хотя его эффективность еще не строго изучалась.

Клинические испытания также исследовали интравитреальные кортикостероиды, такие как триамцинолон ацетонид и дексаметазон, при этом менее значительные результаты сообщались при их отдельном использовании.

Частым подходом является инициирование лечения ингибитором VEGF. Если после нескольких месячных инъекций макулярный отек сохраняется, тогда может быть рассмотрено введения интравитреального кортикостероида, обычно для первичной анти-VEGF терапии (а не кортикостероидной монотерапии).

Для пациентов с стойким отеком макулы, несмотря на дополнительную терапию кортикостероидами или для тех пациентов, которые не могут получать кортикостероиды (например, из-за запущенной или неконтролируемой глаукомы), можно рассмотреть провидение сетчатой лазерной фотокоагуляции. Недавно было исследовано использование сетчатого лазера отдельно или в сочетании с ранибизумабом, и сетчатый лазер не показал ни улучшения конечной зрительной функции, ни увеличения времени между анти-VEGF инъекциями (то есть уменьшением нагрузки лечения).

BRVO с неоваскуляризацией

Группа BVOS сообщила, что рассеянная лазерная фотокоагуляция (непосредственно в области отсутствия перфузии) может уменьшить частоту неоваскуляризации сетчатки у пациентов с не перфузионным (5 областей диска без перфузии на флюоресцеиновой ангиографии), от 40% пораженных пациентов до 20% больных. Фотокоагуляция рассеянным лазером также уменьшает число пациентов, у которых развилось кровоизлияние в стекловидное тело. Фотокоагуляцию рассеянным лазером нужно делать только после того, как развилась неоваскуляризация, потому что у большого процента пациентов с не перфузионным BRVO никогда не развивается неоваскуляризация.

Ингибиторы VEGF

Включают ранибизумаб, бевацизумаб и афлиберцепт.

  • Ранибизумаб
    • Ранибизумаб, разработанный специально для офтальмологического применения, рекомендуется (и одобрен в некоторых странах) для лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) и RVO-ассоциированного отека макулы.
    • В исследовании CRUISE ранибизумаб значительно улучшил остроту зрения и уменьшил утолщение макулы у пациентов с CRVO и отеком макулы, по сравнению с ложной инъекцией, а затем необходимым лечением.
    • Исследование BRAVO сообщило о подобных результатах. У пациентов с BRVO и BRVO-ассоциированным макулярным отеком ранибизумаб значительно улучшал остроту зрения и уменьшал утолщение макулы по сравнению с ложной инъекцией, а затем необходимым лечением.
    • У пациентов, получавших ранибизумаб в исследованиях CRUISE и BRAVO, улучшалась функция зрения.
    • Долгосрочный ежемесячный мониторинг необходим для поддержания снижения отека и улучшения зрения.
  • Бевацизумаб
    • Бевацизумаб, разработанный как химиотерапевтический препарат, обычно не одобрен для офтальмологического применения; однако иногда его используют вне показаний. В нескольких исследованиях сообщалось о многообещающих, но непоследовательных результатах для эффективности бевацизумаба при CRVO-4 и связанные с BRVO макулярный отек.
    • В рандомизированном клиническом исследовании SCORE-2 было обнаружено, что бевацизумаб не уступает афлиберцепту для лечения отека макулы из-за CRVO или HRVO в отношении остроты зрения после 6 месяцев лечения.
    • Бевацизумаб оказался относительно хорошо переносимым в открытых исследованиях пациентов с неоваскулярной глазной болезнью.

Несколько исследований показывают, что клиническая эффективность бевацизумаба и ранибизумаба может быть эквивалентна у пациентов с AMD. Одно исследование показывает, что ранибизумаб превосходит. Ни одно большое рандомизированное клиническое исследование не сравнивало бевацизумаб с ранибизумабом у пациентов с РВО. Тем не менее, клиницисты часто используют результаты исследований AMD для информирования о взаимозаменяемости лекарственных средств в условиях RVO.

  • Афлиберцепт
    • Афлиберцепт — это слитый белок, специально предназначенный для использования внутримышечно; он связывает как VEGF, так и фактор роста плаценты. Это связано со значительным улучшением остроты зрения у пациентов с CRVO-ассоциированным отеком макулы и BRVO-ассоциированный макулярный отек. Никаких побочных эффектов, связанных с лечением, не наблюдалось.

Интравитреальная инъекция любого агента может осложняться эндофтальмитом, отслоением сетчатки, катарактой, повышением внутриглазного давления и кровоизлиянием в стекловидное тело.

Интравитреальные кортикостероиды

Включает триамцинолон ацетонид и дексаметазон.

  • Триамцинолона ацетонид
    • Точный механизм действия в условиях отека макулы неизвестен. Тем не менее, некоторые исследователи сообщили о серии случаев у пациентов с CRVO, которые имели некоторую степень визуального и анатомического улучшения. Один систематический обзор до ноября 2014 года включал одно РКИ, который сравнивал две дозы (1 мг и 4 мг) триамцинолона с наблюдением. РКИ сообщило, что обе дозы триамцинолона были связаны с большим увеличением остроты зрения через 24 месяца.
    • Рандомизированное контролируемое исследование SCORE у пациентов с CRVO- и BRVO-ассоциированным макулярным отеком сравнивало интравитреальный триамцинолонацетонид со стандартным лечением (наблюдение при CRVO и сетчатая лазерная фотокоагуляция при BRVO). Оно обнаружило, что 27% пациентов, получавших триамцинолон, имели улучшение зрения по крайней мере на 3 линии и среднее изменение остроты зрения на -1,2 буквы. Изменение толщины макулы -196 микрометров было сходным между группами. У пациентов с BRVO результаты не сильно различались между двумя видами лечения.
    • Среди пациентов, получавших триамцинолон ацетонид, 20% требовали лекарств для контроля ВГД, а 26% имели прогрессирование катаракты.
  • Дексаметазон
    • Доставляется системой интравитреальной доставки лекарств имплантата, которая высвобождает дозу дексаметазона в течение 6-месячного периода.
    • В рандомизированном контролируемом исследовании, оценивающем эффективность дексаметазона при CRVO и BRVO, пациенты получали либо одно, либо два лечения с помощью интравитреальной имплантации дексаметазона. Сообщалось об улучшении остроты зрения через 2 месяца после имплантации; прирост по меньшей мере 15 букв был достигнут у 30% до 32% всех пролеченных субъектов. Через 12 месяцев было обнаружено увеличение 3 линий зрения у 24% глаз, пролеченных двумя имплантатами дексаметазона, по сравнению с 21% глаз, пролеченных только одним имплантатом дексаметазона.
    • Результаты этого исследования показывают, что быстрое лечение окклюзии вен сетчатки, особенно BRVO, может быть связано с улучшением клинических исходов.

Интравитреальная инъекция любого агента может осложняться эндофтальмитом, отслоением сетчатки, катарактой, повышением внутриглазного давления и кровоизлиянием в стекловидное тело.

Ингибиторы VEGF против интравитреальных кортикостероидов

Факторы, которые следует учитывать при выборе между ингибиторами VEGF и интравитреальными кортикостероидами, включают:

  • Продолжительность действия (например, депо или имплантированные кортикостероиды могут иметь более длительный эффект, чем ингибиторы VEGF).
  • Побочные эффекты (например, кортикостероиды связаны с прогрессированием катаракты и повышением ВГД, тогда как большинство побочных эффектов ингибиторов VEGF связаны с процедурой интравитреальной инъекции, а не с инъекциированным агентом). Долгосрочные неблагоприятные эффекты ингибиторов VEGF неизвестны.

Из всех доступных интравитреальных инъекций ранибизумаб, афлиберцепт и дексаметазон обычно являются единственными, одобренными для лечения CRVO-ассоциированного отека макулы; однако это отличаеться в разных странах. Ранибизумаб и дексаметазон также показаны для лечения BRVO-ассоциированного отека макулы в некоторых странах.

Оба препарата были изучены у пациентов с BRVO-ассоциированным отеком макулы длительностью <3 месяцев. Интравитреальная инъекция любого агента может осложняться эндофтальмитом, отслоением сетчатки, катарактой, повышением внутриглазного давления и кровоизлиянием в стекловидное тело.

Другие варианты лечения

Были изучены такие варианты, как лазерный хориоретинальный венозный анастомоз, радиальная оптическая нейротомия и активатор тканевого плазминогена (t-PA), но результаты не были обнадеживающими, и их следует рассматривать только в том случае, если другие варианты не являются подходящими.

  • Хориоретинальный венозный анастомоз может быть осложнен кровоизлиянием в стекловидное тело, предретинальным фиброзом сетчатки с тракционным отслоением сетчатки, хориоидальной неоваскуляризацией и хориоидовитреальной неоваскуляризацией.
  • Радикальная оптическая нейротомия связана с кровоизлиянием в стекловидное тело, дефектами поля зрения, неоваскуляризацией сетчатки и отслойкой сетчатки.
  • Результаты внутрисосудистой терапии t-PA (эндоваскулярная хирургия сетчатки), с или без интравитреального триамцинолона ацетонида, сильно различаются у хирургов, от очень успешных и не осложненных до неудачных и сложных. Побочные эффекты t-PA при интравитреальном или прямом венозном канюлировании включают катаракту, неоваскуляризацию сетчатки и отслоение сетчатки.
Список источников
  • The Central Vein Occlusion Study Group. Baseline and early natural history report: the Central Vein Occlusion Study. Arch Ophthalmol. 1993 Aug;111(8):1087-95.
  • The Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion. Arch Ophthalmol. 1997 Apr;115(4):486-91. [Erratum in: Arch Ophthalmol 1997 Oct;115(10):1275.]
  • Green WR, Chan CC, Hutchins GM, et al. Central retinal vein occlusion: a prospective histopathologic study of 29 eyes in 28 cases. Retina. 1981;1(1):27-55.
  • Zhao J, Sastry SM, Sperduto RD, et al. Arteriovenous crossing patterns in branch retinal vein occlusion. The Eye Disease Case-Control Study Group. Ophthalmology. 1993 Mar;100(3):423-8.
  • Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med. 1994 Dec 1;331(22):1480-7.
  • The Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for branch retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 1993 Sep 15;116(3):286-96.
  • The Central Vein Occlusion Study Group. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion: the central vein occlusion study group M report. Ophthalmology. 1995 Oct;102(10):1425-33.
  • BMJ

Просмотров: 45
avatar
  Подписаться  
Уведомление о