синдром шегрена

Синдром Шегрена

Вероятно, синдром Шегрена является самым распространенным из всех системных аутоиммунных ревматических заболеваний; соотношение заболеваемости между женщинами и мужчинами составляет 9: 1, а распространенность среди населения от 0,5% до 1,56%, в зависимости от используемых диагностических критериев.

По оценкам, в США от 2 до 4 миллионов человек имеют это заболевание. Около 60% имеют заболевание, вторичное по отношению к ревматоидному артриту, системной красной волчанке (СКВ) или системной склеродермии. Было идентифицировано два возрастных пика, первое после менархе (от 20 до 30 лет), а второе после менопаузы (50 — 60 лет). Тем не менее, согласно одному норвежскому исследованию,синдром Шегрена в 7 раз чаще встречался в группе пациентов в возрасте от 71 до 74 лет, чем у пациентов в возрасте от 40 до 44 лет.

Согласно одному из исследований в США было установлено, что в группе из 2481 человек в возрасте от 65 до 84 лет 27% сообщали о сухости глаз или рта. Две группы сообщили об идентичных близнецах с синдромом, но конкордантность болезни у близнецов неизвестна.

Этиология

Этиология неизвестна. Существует мало данных о наследуемости или относительном генетическом риске. Маркеры HLA класса II HLA-A1, -B8 или -DR3 / DQ2 гаплотип у белых пациентов связаны с восприимчивостью к синдрому Шегрена. HLA-DR3 связан как с продукцией анти-60 кД Ro, так и с анти-La. Предполагается, что фенотип HLA класса II поддерживает распространение эпитопов. В дополнение к гаплотипу HLA-DR3, также имеются данные о сильной связи гаплотипа HLA-DR2 с Ro/La-положительным синдромом Шегрена. Несколько хромосомных интервалов показали генетическую связь, но причинные аллели не были идентифицированы.

Распространенность у женщин указывает на вероятность того, что эстрогены и / или дефицит андрогенов играют роль в этиологии этого и других аутоиммунных заболеваний.

Было обнаружено, что лимфоцитарные инфильтраты и эпителиальные клетки слюнных желез на биопсии имеют ДНК и антигены вируса Эпштейн-Барр (EBV). Было показано, что в сыворотке повышаются антитела к антигенам EBV. Однако эти данные не являются специфическими для синдрома Шегрена, и их связь также может быть неспецифической. Показана молекулярная мимикрия между SS-B / La и ретровирусным gag-белком, что свидетельствует о том, что ретровирусы могут играть роль в патогенезе заболевания. Было показано, что аденовирусная инфекция индуцирует перераспределение локализации SS-B / La, возможно, индуцируя аутоиммуный ответ.

Патофизиология

Патогенез повреждения слюнной железы является многофакторным, считается, что в патогенез вовлечены иммунологические, генетические, гормональные и вирусные факторы.

При этом синдроме гиперреактивные поликлональные В-лимфоциты продуцируют различные аутоантитела. Компоненты, связывающие антитела комплекса рибонуклеопротеинов Ro / La, очень распространены (от 75% до 90% пациентов) и являются наиболее общей иммунологической особенностью болезни. Также наблюдаются АЯА (90%), ревматоидный фактор (приблизительно у 50%), антитела против тиреоглобулина (25%) и антитела к экстрактам слезных и слюнных желез. Недавние исследования указывают на роль относительного дефицита комплемента, что замедляет клиренс остатков апоптоза, который затем может давать иммуногенные частицы Ro / La; другое исследование предполагает возможные Т-клеточно-независимые механизмы дальнейшего развития автоиммунного каскада.

При биопсии слюнных желез обнаруживаются очаги лимфоцитарных инфильтратов. Исследования показали, что в инфильтратах присутствуют анти-Ro- и анти-La-продуцирующие В-клетки. Считается, что инфильтрирующие клетки нарушают железистую функцию путем: а) секреции цитокинов, б) продуцирования аутоантител, которые нарушают функцию мускариновых рецепторов, и в) секреции металлопротеиназ, которые препятствуют взаимодействию железистой клетки с ее внеклеточным матриксом.

Существуют данные, которые доказывают, что эстроген может быть основной причиной гендерных различий в заболеваемости. Эстроген сильно влияет на течение аутоиммунных заболеваний с очень разными эффектами и сам по себе является критическим для инициирования аутоиммунного ответа. Предполагается, что вариабельная экспрессия изоформ эстрогеновых рецепторов и выраженная сродство эстрогена (афинность к рецептору) способствуют специфической чувствительности клеток к женским гормонам. Женщины имеют более высокий уровень иммуноглобулинов в нормальном состоянии и вырабатывают больше иммуноглобулинов в ответ на инфекцию или иммунизацию по сравнению с мужчинами того же возраста. Эта разница сохраняется только на протяжении всего репродуктивного периода женщины, и становится отчетливой в время полового созревания. Андрогены могут защитить от аутоиммунного ответа, а у женщин с синдромом Шегрена может быть дефицит андрогенов. Однако в другом исследовании показано, что эффект дозы гена Х-хромосомы может играть роль в разнице заболеваемости у мужчин и женщин при синдроме Шегрена. Природа большей заболеваемости у женщин не полностью ясна. При системной красной волчанке и первичном синдроме Шегрена существенно чаще встречается трисомия Х (47,XXX), что не характерно для других заболеваний, таких как первичный билиарный цирроз, ревматоидный артрит (оба из которых чаще встречаются у женщин), саркоидоз (отсутствие преобладания у женщин) и контрольной группы. Эти результаты подтверждают теорию сексуальной природы различий в аутоиммуном ответе. В другом исследовании было обнаружено большее количество мужчин с синдромом Кляйнфельтера при синдроме Шегрена по сравнению с синдромом Кляйнфельтера среди нормальных мужчин и мужчин с ревматоидным артритом.

Диагностика

Постановка диагноза часто задерживается на многие годы, так как пациенты могут не чувствовать потребности обратиться к своему врачу с симптомами сухости, и / или лечащий врач может не распознать у пациента такое системное заболевание. Диагностика часто проводится ретроспективно, когда пациент обращается к врачу в результате повторного паротита или экстрагранулярных проявлений, таких как невропатия, васкулит, артрит, заболевания легких, лимфома, усталость, анемия или повышенный СОЭ. Если результаты неинвазивных исследований не могут удовлетворить критериям диагноза, проводят патогистологическое исследование путем небольшой биопсии слюнной железы или, иногда, после удаления увеличенной слюнной железы, предположительно злокачественно измененной, для постановки окончательного диагноза.

Проявления со стороны желез

Почти у всех пациентов наблюдаются симптомы со стороны глаз:
  • Связанные со сниженной функцией слезных желез
  • Ощущение сухости, зуда, жжения или песка в глазах
  • Часто имеется покраснение глаз и их чувствительность к свету и ветру
Симптомы со стороны рта имеются почти у всех пациентов:
  • Связанные со сниженной функцией слюнных желез
  • Сухость во рту, жжение, затруднение пережевывания и проглатывания некоторых сухих продуктов, изменение или снижение остроты вкуса, трудности с разговором в течение длительного времени и общее заметное ухудшение качества жизни
  • Многие постоянно носят с собой воду, и встают ночью, чтобы попить
  • Тяжелый кариес, приводящий к потере всех зубов у многих пациентов
  • Повышенная частота грибковых и бактериальных инфекций
  • Более густая и непрозрачная слюна
  • Большие слюнные железы иногда могут увеличиваться и становиться болезненными.

Часто пациенты жалуются на выраженную усталость, что может быть главной жалобой. Некоторые пациенты могут иметь жалобы на опорно-двигательную систему, например на артриты, артралгии и миалгии.

Стоматологи часто первыми обнаруживают эти симптомы; их диагностика и лечение имеют решающее значение.

Первоначальная попытка установить диагноз нацелена на 4 следующие критерии:
  • Симптомы со стороны глаз: субъективная сухость глаз, сохраняющиеся более 3 месяцев
  • Симптомы со стороны рта: сухость во рту, просыпание, чтобы попить, сохраняющиеся более 3 месяцев
  • Объективные признаки со стороны глаз: тест Ширмера показывает сниженный синтез слез (<5 мм за 5 минут)
  • Аутоантитела: положительные анти-Ro и / или анти-La.

Хотя у этих пациентов часто являются положительными различные неспецифические аутоиммунные маркеры, только 2 диагностически полезны: анти-Ro (SS-A) и анти-La (SS-B). Однако, не обнаружено единого серологического маркера во всех случаях заболевания. Обратите внимание, что по старым критериям для аномальных результатов серологических исследований может быть достаточно повышенных иммуноглобулинов сыворотки или положительными АЯА, но теперь они считаются слишком неспецифическими.

Если критерии не удовлетворяются при первоначальном тестировании, но альтернативные диагнозы исключаются и остается клиническое подозрение, следующим этапом тестирования является сиалометрия для количественного определения не стимулированного потока слюны. Если диагноз не установлен с помощью этой процедуры, следующим исследованием является биопсия слюнной железы. Если симптомы со стороны глаз являються выраженными, необходимо рассмотреть необходимость направления к офтальмологу для проведения исследования с лиссаминовым зеленым и флюоресцеином.

Новые критерии классификации, предназначенные для исследовательских целей, были предложены на основе объективных тестов, предназначенных для пациентов с симптомами, которые указывают на синдром Шегрена. Несмотря на то, что они предназначены главным образом для исследований, эти критерии классификации могут также быть клинически полезны. В соответствии с этими критериями, для постановки синдрома Шегрена, необходимо по крайней мере 2 из следующих критериев:

  • положительные анти-Ro60 / SSA-антитела и / или анти-La / SSB антитела (или положительный ревматоидный фактор и титр антиядерных антител > 1: 320)
  • оценка по шкале окрашивания глаз >3
  • фокальный лимфоцитарный сиаладенит с оценкой фокуса> 1 фокус на 4 мм ^ 2 при биопсии губных слюнных желез.

Симптомы со стороны других органов и систем

Пациенты часто жалуются на экстрагландулярные проявления, такие как усталость, артрит, васкулит, почечный тубулярный ацидоз или невропатию. У пациентов с симптомами сухости может быть боль в лице.

Слабость
  • Часто пациенты жалуются на выраженную усталость, что может быть главной жалобой.
Симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата
  • Некоторые пациенты могут иметь симптомы и признаки со стороны опорно-двигательного аппарата, такие как артрит, артралгия, и миалгия.
  • Пациенты с симптомом Шегрена часто имеют воспалительный артрит, который чаще всего поражает мелкие суставы кистей и ступней. Этот артрит не вызывает деформаций суставов, как при ревматоидном артрите. Рентгенологические исследования не показывают эрозий или других результатов, характерных для ревматоидного артрита. Обычно для диагностики достаточно физикального исследования суставов.
Васкулит
  • Наиболее распространенное проявление вне экзокринных желез у пациентов с синдромом Шегрена. Кроме того, наиболее распространенным проявлением васкулита является кожная сыпь. У большинства пациентов имеется только один эпизод васкулитного кожного заболевания. Более необычным является васкулит сосудов среднего размера, что приводит к клинической картине, сходной с узелковым полиартериитом висцеральной формы. Васкулит связан с наличием анти-Ro и анти-La антител, а также криоглобулинов в сыворотке. Биопсия кожи позволяет проводить диагностику пациентов с сыпью, в то время как ангиография полезна для пациентов с вовлечением крупных сосудов.
Острый тубулярный некроз
  • Вовлечение почек в форме почечного канальцевого ацидоза не является необычным проявлением интерстициального заболевания почек у пациентов с синдромом Шегрена. Электролитные нарушения включают гипокалиемию с нормальным анионным промежутком, и гиперхлоремический метаболический ацидоз. Иногда пациенты поступают с тяжелой гиперкалиемией, которая в конце концов приводит к постановке диагноза. У большинства пациентов результаты анализа мочи и электролиты сыворотки указывают на почечный тубулярный ацидоз.
Нейропатия

Около трети пациентов с синдромом Шегрена имеют чистую сенсорную периферическую невропатию, которая обычно включает в себя небольшие нейронные волокна. В одном из исследований сообщается о периферической невропатии, которая обычно наблюдается у пациентов с синдромом Шегрена, особенно у пациентов с повышенными уровнями антиRo60 (SSA) и анти-La (SSB) антител. Однако, в другом исследовании отмечается очень низкая частота (1,8%) невропатии; хотя в этом случае низкая заболеваемость, повидимому, связана с тем, что были использованы электродиагностические исследования (ЭЭГ и скорость проводимости нервов), а эти тесты обычно дают отрицательные результаты при небольшой нейропатии (наиболее распространенная форма нейропатии при синдроме Шегрена). Пациенты с невропатией обычно имеют нейропатическую боль. Иногда тяжелая невропатия приводит к трудностям при ходьбе. При физикальном осмотре обнаруживается нарушение ощущения легких прикосновений, вибрации и проприоцепции. Дефицит витамина В12 следует учитывать при дифдиагностике периферической нейропатии у пациентов с синдромом Шегрена; однако одно исследование не выявило различий в уровнях витамина B12 у пациентов с синдромом синдрома Шегрена с невропатией и группой контроля. Другие исследования показали, что уровни витамина D ниже у пациентов с синдромом Шегрена с периферической нейропатией или лимфомой. Некоторых пациентов, которым в конечном счете ставят диагноз синдрома Шегрена, первоначально направляют к невропатологу для оценки периферической невропатии. Для таких пациентов целесообразно проводить скрининг на сухость, а также анти-Ro и анти-La антитела.

Боль в лице
  • У пациентов с симптомами сухости может быть боль в лице. Пациентам с болью в лице и во рту или синдромом жжения во рту (глоссодинией) следует спросить, есть ли у них сухость глаз или рта. Считается, что жжение во рту связано с уменьшением выработки слюны, что приводит к вторичной грибковой инфекции и / или использованию медикаментов, которые влияют на работу слюнных желез. Невралгия тройничного нерва является наиболее распространенной черепной невралгией у пациентов. Это состояние обычно имеет билатеральный характер, является прогрессирующим и может характеризоваться онемением лица или парестезией с болью или без нее. Сенсорные нейропатии более распространены, чем двигательная дисфункция, причем лицевой нерв является наиболее часто вовлеченным двигательным нервом.
Венозная тромбоэмболия

Считается, что воспалительные аутоиммунные заболевания повышают риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). ВТЭ, потенциально фатальное осложнение, включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Хотя о связи синдрома Шегрена и развития ТГВ и ТЭЛА известно мало, у пациентов с синдромом Шегрена повышенный риск ТГВ и ТЭЛА по сравнению с общей популяцией. Кроме того, было установлено, что у пациентов со вторичным синдромом Шегрена больший риск по сравнению с пациентами с первичным синдромом Шегрена.

Биопсия

Небольшая биопсия слюнных желез является клинически полезным окончательным методом исследования в случае, если критерии не удовлетворяются не инвазивным тестированием. Оценка по шкале фокусов >=1 подтверждает диагноз синдрома Шегрена и удовлетворяет американо-европейским критериям при сухости глаз или рта, а также объективных признаках сухого кератоконъюнктивита или гипофункции слюнных желез.

Исследования, методы визуализации

Ведутся исследования по применению различных методов визуализации для диагностики синдрома Шегрена, но они наиболее полезны, если их применяют опытные специалисты. К ним относятся: сиалография, МРТ или сцинтиграфия с пертехнетатом технеция-99м. Показана корреляция между результатами ультразвукового исследования слюнных желез и оценкой по шкале фокусов в больших слюнных железах. Для подтверждения ультразвуковых критериев классификации / диагностики синдрома Шегрена необходимы дополнительные исследования , например сравнение результатов биопсии околоушной железы с результатами ультразвукового исследования слюнных желез.

Дифференциальная диагностика

ЗаболеваниеДифференциальные признаки/симптомыДифференциальные обследования
  • Системная красная волчанка (СКВ)
  • Фоточувствительность чаще проявляется при СКВ.
  • Сыпь на щеках, неспецифическая лихорадка, выраженная артралгия и миалгия пропорциональны изменениям суставов. Когда болезнь активна может наблюдаться потеря веса.
  • Положительные результаты исследования на анти-dsDNA антитела.
  • Однородные антиядерные антитела (АЯА) более характерны для СКВ, чем синдрома Шегрена, который, как правило, имеет неоднородный паттерн АЯА.
  • При СКВ менее характерно наличие антиLa антител.
  • Боли в суставах и утренняя скованность, особенно рук и ног. Возможны деструкция и деформации суставов.
  • Определяются как положительный ревматоидный фактор (РФ), так и анти-ССР антитела.
  • Изолированное наличие РФ наблюдается у 50% случаев синдрома Шегрена.
  • Могут отсутствовать, а могут иметь риск контакта с зараженной кровью. Возможно наличие признаков хронического заболевания печени (увеличение печени, рубцовое уплотнение печени, асцит, анасарка, желтуха, кровотечения, энцефалопатии).
  • Положительные результаты серологического исследования на гепатит С.
  • Также возможно повышение печеночных ферментов или нарушение функциональных проб печени
  • Системная склеродермия
  • Симметричное утолщение и затягивание кожи пальцев, которое, возможно, распространяется на всю верхнюю конечность, включая лицо, шею и туловище.
  • Положительный результат исследования на Scl-70 антитела.
  • Нуклеолярная структура АЯА связана со склеродермией; однако, наблюдались однородный и неоднородный паттерны.
  • Саркоидоз
  • Может включать симптомы со стороны легких, такие как кашель, одышка, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия при рентгеновском исследовании. Поражения кожи могут включать узлы, узловатую эритему. Возможен увеит.
  • Результаты биопсии повреждений указывают на саркоид.

Диагностические критерии

Критерии классификации Американско-Европейской консенсусной группы (АЕКГ)

Критерии классификации АЕКГ (американско-европейские критерии) используются с 2002 года как новый золотой стандарт с целью установки точного диагноза.

Требует наличия 3 из 4 положительных критериев:
  • Объективные офтальмологические критерии: тест Ширмера, окрашивание бенгальским розовым или лиссаминовым зеленым и флюоресцеином
  • Вовлечение слюнных желез по данным функциональных методов исследования: сцинтиграфия слюнных желез, сиалография околоушной слюнной железы.
  • Анти-Ro ± Анти-La аутоантитела
  • Гистопатологическое исследование биоптата слюнных желез
Или 4 из 6 критериев, из которых положительно как минимум одно — анти-Ro, анти-La и / или гистопатологическое исследование:
  • Объективные признаки со стороны глаз (то есть тест Ширмера)
  • Вовлечение слюнной железы по данным функционального тестирования (сиалометрии)
  • Аутоантитела Анти-Ro или Анти-La
  • Гистопатологическое исследование биоптата слюнных желез
  • Симптомы со стороны рта
  • Симптомы со стороны глаз

Лечение

Лечение синдрома Шегрена в значительной степени симптоматично, и состоит в профилактике и лечении осложнений, таких как изъязвление роговицы и вторичное инфицирование, ускоренный кариес зубов, поломка / потеря зубов и кандидоз полости рта. Важно объяснить симптомы заболевания пациенту, а также рассказать, что болезнь в большинстве случаев не влияет на продолжительность жизни.

Симптомы сухости

Главной задачей настоящего лечения является облегчение сухости глаз. Возможны следующие варианты:

  • Искусственные слезозаменители
  • Циклоспорин, глазные капли
  • Холинергические средства, стимулирующие слезоотделение: (например, цевимелин, пилокарпин). Эти препараты эффективно устраняют симптомы сухости у пациентов с синдромом Шегрена.

Важно избегать антихолинергических средств, антигистаминных препаратов и диуретиков, которые могут усугубить сухость глаз. Для обеспечения влажности среды для глаз рекомендуется использовать специальные защитные очки, а также делать регулярные перерывы при длительном чтении. Если для облегчения синдрома сухости глаз недостаточно искусственных слезозаменителей и глазных каплей, можно, в дополнение к другим методам лечения, провести закупоривание слезных протоков или их термальную окклюзию. У 19 пациентов с первичным синдромом Шегрена было описано значительное улучшение результатов теста Ширмера, окрашивания бенгальским розовым / флюоресцеином, а также теста Норна через 24 месяца после термальной окклюзии слезных протоков.

Лечение сухости рта носит в значительной мере паллиативный характер, хотя для лечения этого симптома при синдроме Шегрена эффективны цевимелин и пилокарпин.

  • Простые меры предосторожности для минимизации потери воды путем испарения (использование увлажнителей, увлажняющих кремов или вазелина для губ для предотвращения трещин и сухости).
  • Слюнозаменители для улучшения смазки и гидратации тканей полости рта. Для этой цели использовались гели (фторидные гели), стимулирующие слюну пастилки или жевательные резинки без сахара, рецептурные полоскания для полости рта и зубные пасты.
  • Можно получить временный комфорт, потягивая воду и другие жидкости без сахара.

Существует мало доказательств того, что другие методы лечения, такие как кортикостероиды, циклоспорин, метотрексат, и ритуксимаб эффективно помогают при симптомах сухости. Недавнее исследование показало, что лечение гидроксихлорохином в течение 24 недель не улучшало симптомы синдрома Шегрена по сравнению с плацебо.

Слабость

Принимая во внимание отутствие больших рандомизированных контролируемых исследований лечение системных симптомов в основном зависит от случая и назначается эмпирически.

Примерно 50% пациентов жалуются на повышенную утомляемость. Специфического лечения не существует. Хотя гидроксихлорохин использовался для лечения усталости, нет рандомизированных клинических испытаний, поддерживающих такую терапию. Необходимо исключить сопутствующий гипотиреоз, фибромиалгию, лимфому или депрессию и лечить их в случае наличия.

Симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата

Простые анальгетики, такие как парацетамол, являются более безопасной альтернативой нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и, если они эффективны, следует использовать их. Использование НПВП для артралгии / миалгии / артрита при этом синдроме не основано на доказательных данных.

Пациентов с обострением воспалительного артрита можно лечить коротким курсом кортикостероидов. Гидроксихлорохин может быть полезен для мышечно-скелетных проявлений (включая хронический артрит), но нет рандомизированных клинических испытаний, демонстрирующих эффективность этого препарата при синдроме Шегрена. Это лечение требует регулярного офтальмологического наблюдения из-за возможной токсичности для сетчатки (редко). При рефрактерном артрите метотрексат является разумной альтернативой, но данных о его использовании при синдроме Шегрена мало.

Васкулит

Наиболее распространенным внегландулярным проявлением у пациентов с васкулитом является кожная сыпь, обычно пальпируемая пурпура. У большинства пациентов за всю жизнь возникает только один эпизод кожного васкулита. Лечение состоит в коротком курсе кортикостероидов. Внутривенное лечение иммуноглобулином в более тяжелых / рефрактерных случаях может быть эффективным, но терапевтический опыт применения такого лечения при васкулите ограничен.

Результаты исследования показывают, что ритуксимаб может быть полезным при лечении криоглобулинемического васкулита в контексте синдрома Шегрена. Необходимы дополнительные исследования.

Список источников
  • Nocturne G, Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren’s syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2013 Sep;9(9):544-56.
  • Fox RI. Sjogren’s syndrome. Lancet. 2005 Jul 23-29;366(9482):321-31.
  • Haugen AJ, Peen E, Hulten B, et al. Estimation of the prevalence of primary Sjogren’s syndrome in two age-different community-based populations using two sets of classification criteria: the Hordland Health Study. Scand J Rheumatol. 2008 Jan-Feb;37(1):30-4.
  • Harris VM, Sharma R, Cavett J, et al. Klinefelter’s syndrome (47,XXY) is in excess among men with Sjogren’s syndrome. Clin Immunol. 2016 Jul;168:25-29.
  • Mavragani CP, Moutsopoulos NM, Moutsopoulos HM. The management of Sjogren’s syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006 May;2(5):252-61.
  • Venables PJ. Sjogren’s syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004 Jun;18(3):313-29.
  • Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8.
  • Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al; Sjogren’s International Collaborative Clinical Alliance Research Groups. A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjogren’s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol. 2010 Mar;149(3):405-15.
  • Hernández-Molina G, Avila-Casado C, Nuñez-Alvarez C, et al. Utility of the American-European Consensus Group and American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjogren’s syndrome in patients with systemic autoimmune diseases in the clinical setting. Rheumatology (Oxford). 2015 Mar;54(3):441-8.
  • Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jousse-Joulin S, et al. Treatment of primary Sjogren syndrome with rituximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2014 Feb 18;160(4):233-42.
  • BMJ

Просмотров: 845
avatar
  Подписаться  
Уведомление о